|
东海县人民医院骨科 鲍宜周 膝关节骨关节炎导致的膝关节疼痛、活动受限以及功能丧失严重影响患者的生活质量，且随着病情的发展，关节致残风险逐渐增加。由于人口老龄化的不断加剧，骨关节炎可能将成为世界上第4大致残性疾病。目前，临床上尚无有效的手段来阻止骨关节炎的进展，骨关节炎的治疗目的主要为减轻或消除疼痛、矫正畸形、改善或恢复关节功能以及改善患者生活质量。 骨关节炎的治疗方法包括保守治疗和手术治疗，保守治疗包括非药物治疗和药物治疗。对于口服药物无效或无法耐受口服药物的患者，关节腔内注射药物或生物制剂是优先选择的保守治疗方式。膝关节腔内注射糖皮质激素、玻璃酸钠、医用几丁糖、生长因子和富血小板血浆等药物治疗膝关节骨关节炎可有效缓解疼痛，改善关节功能，但可能会增加感染的风险，必须严格无菌操作及规范操作。 一、关节内注射糖皮质激素 糖皮质激素是最早被用于关节腔内注射的药物，具有抗炎和免疫抑制作用。糖皮质激素的作用机制复杂，可能存在的作用包括：通过减少金属蛋白酶的合成，抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理，稳定溶酶体膜，抑制白细胞和吞噬细胞移行至血管外，阻止炎性介质如前列腺素和白三烯等的合成和分泌，从而减少炎性反应；降低血管通透性，减少局部充血及体液外渗，促进关节内无菌性炎症进一步吸收，从而起到抗炎镇痛、改善血液循环以及减轻局部肿胀的作用。 对膝关节骨关节炎急性期，尤其伴明显渗出积液时，及膝关节周围软组织非特异性炎症时的治疗，推荐关节内注射长效激素 （小剂量激素可缓解症状，并作为NSAIDs起效前的“桥接”作用，或NSAIDs疗效不满意时的短期措施）。 （一）关节内注射糖皮质激素的指征： （1）为经物理治疗及口服消炎镇痛药无效的轻中度膝关节骨性关节炎患者； （2）关节内有滑膜炎症积液时注射糖皮质激素疗效最好； （3）关节负重时出现的局限性关节痛（非炎症性），对糖皮质激素的疗效不佳； （二） 激素关节内注射的副作用 （1） 激素消炎镇痛作用明显，频繁注射使软骨细胞及关节周围组织的代谢活性减弱，易引起骨萎缩、软骨变性，而且容易引发化脓性关节炎，对软骨已破坏的应慎重； （2）由于消炎止痛作用，患者能够更加无虑地使用膝关节，致使关节的负荷增大，破坏继续发展，引起所谓的“类固醇关节病”。 （三）用法与用量 （1）药物的配比： 主要是采用局麻药物和激素类药物按照1:1配比，或者局麻药加激素再加等量的生理盐水按照1:1:1配比。那么局麻的药物常用利多卡因和罗哌卡因，激素类药物常用的是复方倍他米松注射液和曲安奈德注射液，将局麻药和激素类药物按照1:1配比。 （2）激素用量： 大关节（膝、髋、肩）为1～2ml； 中等关节（肘、腕、踝）为0.5～1ml； 小关节（足、手、胸）为0.25～0.5ml。 （3）疗程及用法： 关节腔内注射糖皮质激素，每年最多不超过2~3次，注射间隔时间不应短于3~6个月。 二、玻璃酸钠关节腔内注射 透明质酸钠为膝关节腔滑液的主要成分，为软骨基质的成分之一，在关节起到润滑作用，减少组织间的摩擦，关节腔内注入后可明显改善滑液组织的炎症反应，增强关节液的粘稠性和润滑功能，保护关节软骨，促进关节软骨的愈合与再生，缓解疼痛，增加关节的活动度。 （一）适应证： （1）大关节OA非急性肿胀期，尤其是轻、中度OA（KellgrenLawrenceⅠ～Ⅲ级），对于缓解疼痛、改善关节功能等具有良好疗效，且安全、耐受 。 （2）用于NSAIDs等镇痛药禁忌或无效的患者，可缓解疼痛、改善关节功能。 （3）用于不适合全膝关节成形（total knee arthroplasty，TKA）手术或希望延缓手术时间的重度膝关节骨关节炎（Kellgren-LawrenceⅣ级）患者。 （4）用于上述关节OA关节镜清理术后，可缓解术后关节疼痛、改善关节功能。 （二）禁忌证： （1）关节内感染，关节穿刺局部皮肤破溃感染。 （2）凝血功能异常。 （3）对禽类和蛋类过敏患者应慎用。 （4）不能排除其他疾病引起的关节明显肿胀和积液。 （三）用法及用量： （1）用法 ：对于关节内疾病，玻璃酸钠的使用方法为关节腔内注射，不能注入软组织内。严格遵循无菌操作规范和正确的关节穿刺技术，保证药物注射入关节腔尤为重要。避免反复穿刺损伤软组织及关节软骨；注射前有关节积液时应先将其抽除。 （2）用量：每个关节每次注射剂量为1支单位20～25毫克，每周注射1次；根据药物不同，3～5周为1个疗程。 （3）重复治疗 ：患者接受玻璃酸钠治疗应根据病情进展而定，如病情需要仍适合玻璃酸钠治疗，一般可6～12个月后重复治疗。 （4）玻璃酸钠在急性炎症缓解、手术创伤反应及肿胀减轻后用于关节内注射效果更佳。 （5）玻璃酸钠最好不与糖皮质激素及局部麻醉药在体外混合后一起注射，但可分管先后注射，联合使用。 （四）不良事件处理 （1）注射局部及关节腔反应：表现为注射局部轻-中度疼痛、肿胀或关节内少量积液，一般多能耐受，无需特殊治疗，也可采取休息、冰敷或使用NSAIDs等处理措施。一般2～3天后症状改善并恢复。 （2）过敏反应 ：很少见，主要表现为荨麻疹、恶心、呕吐、发热、水肿（颜面、眼睑等）、颜面发红等，偶见过敏性休克。如发现过敏反应，立即停药，并作相应抗过敏处理。对禽类和蛋类过敏患者应慎用玻璃酸钠。 （3）注射后关节化脓性感染 ：少见，一般可能因医务人员消毒不严格引起，应注意与注射后关节腔一过性积液鉴别，如确诊为关节感染则应按感染性关节炎治疗 （五）应用争议： 玻璃酸钠是关节润滑剂，其对关节的覆盖保护作用理想，可改善关节摩擦与骨代谢，抑制软骨变性。但目前各临床研究得到的结果并不一致。有研究显示，注射玻璃酸钠后2个月内患者疼痛症状明显改善，机体炎症细胞因子水平降低，但治疗后3个月左右药效基本消失，此时机体炎症细胞因子的水平将重新回升至治疗前水平，临床给予中度膝关节骨关节炎患者关节腔内注射玻璃酸钠，结果显示药物注射后可获得理想的远期治疗效果，这对改善患者的生活质量意义重大。但需要注意的是，玻璃酸钠关节腔内注射短期疗效并不十分理想。研究发现，短期内玻璃酸钠注射治疗膝关节骨关节炎与安慰剂治疗相比差异不大，提示该药短期疗效不佳。玻璃酸钠注射后一般不会导致较多且严重的不良反应，偶有皮疹发生。 目前对关节腔内注射玻璃酸钠不同骨关节炎指南的推荐方向和强度也存在差异，如美国骨科医师协会(AAOS)指南不推荐关节腔内注射玻璃酸钠；2014年国际骨关节炎学会(OARSI)指南认为推荐方向和强度不确定，但2019年更新的OARSI指南已变更为弱推荐；而美国风湿病学会(ACR)指南则是弱反对。因此有专家认为，仅限于对口服药物治疗效果不佳的骨关节炎患者可以尝试关节腔玻璃酸钠注射治疗。 目前有长效产品丁甘交联玻璃酸钠问世，使玻璃酸钠分子量最大化，一个疗程注射一次，疗效可持续6月以上，减少了给药次数，提高了使用的便利性，减少次数或多次给药引起的感染可能性，提高了医疗服务质量。目前由于价格较贵，每支将近2000元，医保等问题有待解决！ 三、富血小板血浆关节腔内注射 富血小板血浆(PRP)是自体外周血离心而得到以血小板和白细胞为主的血浆。大量研究发现，血小板富含大量生长因子，在人体自我愈合和修复过程中有重要的作用，它是人体的“再生药”，可以促进和加速组织修复。富血小板血浆通过从患者身上抽取一定的静脉血，经过专用体外PRP制备设备进行离心、分离后获取的血小板浓缩液，其富含30种以上的生长因子、干细胞和白细胞，注射到患者伤患部位，具有抗炎、止血、减轻免疫反应、加快局部血管、软骨、肌腱、骨骼等再生、促进伤口愈合等功效。 研究表明，PRP 富含多种生长因子和炎症调节因子，具有保护软骨细胞、促进软骨愈合和减轻关节内炎症的作用。对比研究发现，对早中期的膝骨关节炎患者进行膝关节腔PRP注射治疗，能有效改善患者的临床症状，尤其在患者膝关节的活动度增加及减轻膝关节疼痛感方面较为明显。 关节腔注射糖皮质激素，出现关节感染及糖皮质激素副作用几率大，不建议长期使用；而PRP的优势在于无副作用，可以放心使用。 在治疗膝骨关节炎方面，关节腔注射PRP可以缓解关节疼痛(2B) 、改善膝关节功能(2B) 、提高患者的满意率(2C) 。 有研究结果提示：在注射后6个月时，与透明质酸( hyaluronic acid，HA) 相比，PRP在缓解疼痛和改善功能方面两者效果相当，在12个月时，PRP优于HA，且差异超过了临床最小改善率。与生理盐水相比，在注射后6个月和12个月，PRP在缓解疼痛和改善功能方面均优于盐水。 （一）治疗适应症 轻度或中度膝关节骨关节炎，即Kellgren Lawrene Ⅰ～Ⅲ级，具有年龄相关性。 （二）治疗方法 每个关节腔每次注射富含血小板（一般要求血小板浓度达到全血中浓度的6倍左右）3-5ml，每隔1周注射一次，一般注射3次为一个疗程。 （三）预后 1、有文献报道，与膝关节腔内注射玻璃酸钠相比，4-6个月期间，PRP疗效与玻璃酸钠相当，6个月后，PRP疗效明显优于玻璃酸钠； 2、一般建议患者每1-2年进行一个疗程的PRP注射治疗。 （四）注意事项 1、PRP不应与局麻药或皮质类固醇混合使用。基础研究显示，PRP联合局麻药和/或皮质类固醇可能会损害PRP对组织细胞潜在的有益作用，并损害损伤部位的细胞活力和增殖活性。因此，关节腔内注射PRP时，应避免使用局麻剂或皮质类固醇。 2、PRP治疗前至少48小时，应尽可能停止服用非甾体抗炎药物。非甾体抗炎药会通过抑制环氧化酶从而抑制血小板聚集，影响血小板的活化，进而影响PRP的效果。 3、膝骨关节炎急性炎症期不建议使用PRP治疗。若注射前存在关节积液，需引流积液后再行PRP注射。 四、甲氨蝶呤注射液关节内注射 已有研究证实，通过膝关节腔注射甲氨蝶呤可减轻滑膜炎症。国内学者研究发现甲氨蝶呤关节腔注射治疗能够减轻膝关节骨关节炎患者的疼痛感、改善关节功能，关节超声发现其滑膜炎症状同时得到缓解，并且VAS、WOMAC评分、滑膜炎分级情显著优于玻璃酸钠组，差异具有统计学意义（P<0.05）。甲氨蝶呤可明显减轻关节疼痛及滑膜炎症反应，改善关节功能。甲氨蝶呤可作为治疗膝骨关节炎关节疼痛及炎症的选择。 （一）使用适应症 1）适应于膝关节滑膜增厚，经激素关节腔注射关节积液顽固不退的骨性关节炎患者； 2)伴有类风湿性关节炎的骨性关节炎积液，滑膜增厚者； （二）用法与用量 取甲氨蝶呤注射液5-10㎎，行膝关节内注射，每周一次，五次为一个疗程。 可以和玻璃酸钠关节内注射联合使用，效果更佳，据报道，可以迅速控制滑膜炎症状，减少滑膜厚度，是伴有滑膜增厚的骨性关节炎的有效选择。 五、臭氧关节内注射 医用臭氧是一种强氧化剂，具有良好的水溶性，是具有不稳定化学特性的强氧化剂。它由三个氧原子组成，具有氧化强、消毒、杀菌和镇痛效果。氧和臭氧的混合气体即医用臭氧，注入膝关节腔后可产生大量活性氧和脂质过氧化物，从而改善细胞的氧供应和代谢，促进多种细胞因子生成，针对延迟关节软骨的退行性变化，实现对膝关节骨关节炎的有效治疗。臭氧治疗膝关节骨关节炎的临床机制逐步明确，主要概括为以下几种： （1）化学反应 ：直接作用于病变组织、周围神经末梢炎性致痛物质 ，与周围的炎性致痛物质如 5—羟色胺、缓激肽、氢离子等物质直接反应，起到分解、中和、破坏等作用； （2）改善局部缺氧状态，臭氧与致痛物质中和后、分解后可以释放氧气，增加局部氧代谢，直接改善局部的缺氧状态 ； （3）抑制炎性介质的合成及表达 ，白细胞介素一1 及肿瘤坏死 因子对 骨关 节炎患者软骨的破坏 是主要 的 ，臭 氧的抑制其表 达及生物效应在治疗膝 骨关 节炎 的有效途径 之一 ； （4）抗炎及抑制免疫 反应 臭氧可以不 同程 度的减低 神经末梢及周围组织的非特异性炎症反应及免疫变态反应； （5）直接作用于神经末梢，刺激抑制性中间神经元释放脑腓肽等物质 ，达到阵痛作用 ； （6）改变关节腔内环境 ，从而促进关节软骨的修复再生，延缓关节退变速度。在膝关节镜清理术治疗后膝关节腔内大多数炎性物质及组织得到清除，术后进行臭氧注射，通过臭氧的多方面作用，能够进一步减轻膝关节腔内的炎症反应 ，保护膝关节，达到 良好 的治疗效果。 临床通过研究发现，医疗臭氧组可以有效治疗膝关节炎，患者的复发率也较低。研究者将90例膝关节骨性关节炎患者随机分为3组，注射臭氧浓度分别为20、35、50μg/mL，结果显示35μg/mL浓度的臭氧疗效最佳，可以很好地减轻疼痛，改善患者的运动机能，同时副作用也较小。另有临床研究表明，玻璃酸钠与臭氧联合注射治疗要优于玻璃酸钠或臭氧单独治疗膝关节骨性关节炎。 臭氧的安全性是影响其在临床上得到进一步应用的重要因素。动物研究结果证实在家兔膝关节腔反复注射臭氧后，膝关节骨关节炎软骨发生了进一步的损伤，损伤程度随臭氧浓度增加而加重。乔长峰等的研究结果提示，在采取关节腔内单独注射臭氧后，患者关节疼痛明显缓解，同时关节液中基质金属蛋白酶-13（MMP-13）含量显著升高，而MMP-13含量与关节软骨的损害程度可能呈正相关。另有研究结果提示，关节腔内注射臭氧还可能有潜在的神经毒性作用，尽管其具体作用机制尚不明确，研究者认为这可能与其强氧化性有关。多项研究结果表明，臭氧的毒性可能与其浓度相关，对浓度难以精确调控也是目前应用臭氧的疗效和安全性均不确定的重要原因。因此，应用关节腔内注射臭氧治疗骨关节炎的效果及安全性尚需更进一步的研究予以证实。 关节腔内臭氧注射疗法能够在6-24小时内消除关节肿胀，缓解关节疼痛，达到治疗骨性关节炎，恢复关节功能的目的。 （一）用法与用量 （1）臭氧浓度为35-40μ g/ml （2）臭氧用量20-40 ml （二）疗程 一般每周一次，3-5次为一个疗程， （三）注意事项 （1）行膝关节内注射，注射完成后，指导患者保持关节放松并休息约15分钟，然后轻轻移动关节。 （2）轻患者接受一次治疗，重患者可每周一次将35-40 μg/ml医用臭氧20 ml注入关节腔，共3-5次。 （3）当有关节积液时，先吸出积液。根据病情可酌情配合药物同时注射，向关节腔内给予适当补充机体内生理需要物质的透明质酸钠，增加其润滑和抵抗机械力作用的生物学功能。 （4）可配合膝关节周围关节外痛点注射：使用40%臭氧行关节外痛点注射，每一个痛点2~3ml。 六、正清风痛宁注射液膝关节腔内注射 正清风痛宁注射液关节内注射在减轻膝关节骨关节炎疼痛、消除肿胀、改善关节活动功能方面具有疗效显著，起效快、副作用小，可长期使用等特点，故可作为关节内注射治疗的首选药。 患者均采用膝关节髌骨外上入路行关节腔内注射正清风痛宁50mg(盐酸青藤碱的灭菌水溶液,规格:2ml∶50mg,湖南正清制药集团股份有限公司生产),每次加2%利多卡因1ml(首次正清风痛宁取25mg),每天1次,5天为1个疗程。 七、医用几丁糖膝关节内注射 医用几丁糖是临床常用的关节腔内注射药物，是一种大分子多糖，其生物相容性与生物活性均理想。药物使用后可促进内皮细胞生长，抑制成纤维细胞生长，可以促进软骨细胞外基质的合成，降低炎症反应，调节软骨细胞代谢，帮助软骨组织修复，具有黏弹性，缓吸收性，可作为关节液的补充成分，减缓关节炎进展，减轻关节疼痛，改善功能。 （一）作用机理： （1）医用几丁糖具有选择性促进上皮细胞、内皮细胞生长而抑制成纤维细胞生长的生物特性，从而促进组织生理性修复，抑制疤痕形成，减少组织粘连。 （2）医用几丁糖具有局部止血作用及抑制血纤维蛋白束形成，从而减少了因血肿机化而造成的组织粘连。 （3）医用几丁糖有润滑作用及生物屏障作用，能有效地阻止粘连发生。医用几丁糖保护关节软骨的机理在于几丁糖在理化性质上与关节内氨基多糖相似，具有粘弹性，缓吸收性，而氨基多糖是软骨及软骨基质构成与代谢的基础。 （二）适应症： 其主要适用于： （1）原发性骨关节炎：Ｋ/Ｌ：Ⅰ～Ⅲ期； （2）继发性骨关节炎：如创伤性关节炎； （3）关节镜术后作为关节液补充剂； （4）关节内骨折术后预防创伤性关节炎。 （三）用法及用量：每疗程注射2~3次，每年1~2个疗程。 八、高渗葡糖糖关节腔内注射 治疗膝关节骨性关节炎时向关节腔注入25%浓度的高渗葡萄糖注射液可以提高关节灵活度，减少局部水肿，促进局部纤维愈合，缓解关节粘连。此外，高渗性葡萄糖还能促进局部CD43+、ED1+白细胞和ED2+巨噬细胞的产生，还能加厚胶原束，从而增加膝关节周围肌腱和韧带的强度，用于治疗因膝关节不稳定导致的膝关节骨关节炎，能有效改善膝关节运动功能并缓解疼痛，这种疗法称为高渗葡萄糖增生疗法。学者认为高渗葡萄糖增生疗法在治疗膝关节骨关节炎时能有效地减轻疼痛感，提高膝关节运动功能。 （一）方法： 用50%高渗葡萄糖液5毫升，+2%利多卡因5毫升共10毫升，关节内注射，每月一次，共3-4次，即第0、4、8、16周各注射一次，并进行评估。 （二）疗程： 临床上一般用25%的葡萄糖注射液行关节腔内注射，注射量5～10毫升，每2周或4周一次，共3-4次，而软组织疼痛注射浓度一般为12.5%，目前没有统一标准。 九、间充质干细胞关节内注射 8 8 人类软骨细胞、基质细胞和骨细胞都是间充质干细胞分化出来的，它是衍生于发育早期的中胚层和外胚层。AL-NAJAR等对13例中度至重度KOA患者注射骨髓间充质干细胞，1个月之后行第2次关节内注射。经过12个月的后续随访，磁共振成像结果显示平均膝关节软骨厚度得到显著改善。JO等设计随机双盲试验，证明了自体脂肪间充质干细胞治疗KOA的疗效显著，而且关节软骨的再生水平与脂肪间充质干细胞的数量有关联，试验结果表明1.0×108个脂肪间充质干细胞注射缓解膝关节疼痛、改善运动功能作用最明显。此外，还有学者对其他间充质干细胞进行研究，包括羊水间充质干细胞、脐带血间充质干细胞、滑膜间充质干细胞、骨骼肌间充质干细胞及羊膜间充质干细胞等。 首先，间充质干细胞具有分化为成软骨的特性，间充质干细胞具有自我分化的功能，在骨关节炎的软骨修复中，间充质干细胞用于向软骨细胞分化的潜能，可以向受损的软组织发生迁移，进而分化成软骨细胞来修复缺损的软骨。 其次，间充质干细胞具有抗炎和免疫调节作用，尽管骨关节炎常被认为是退行性疾病，但越来越多的研究表明炎症是骨关节炎发生与进展中不容忽视的一个重要因素。间充质干细胞不仅能够在结构上促进软骨损伤修复，还拥有高效的免疫调节及抗炎效果，已有研究证实间充质干细胞具有免疫调节性质，并通过调节先天和适应性免疫系统实现其免疫调节作用。间充质干细胞还通过调节T、B淋巴细胞的功能状态来调节机体适应性免疫系统。因此，间充质干细胞可能通过多种途径调节机体免疫系统以克服骨关节炎滑膜炎症及促进软骨修复。 此外，干细胞还能分泌多种酶和营养因子参与旁分泌过程，其中包括生长因子、细胞因子、趋化因子等，发挥抗凋亡，抗纤维化，抗氧化，抗炎，促进新生血管生成等作用。 骨关节炎患者的膝关节内植入间充质干细胞具有以下三大益处： 1）明显延长手术期限，减轻关节疼痛 2）软骨丧失及骨髓病变速度下降 3）软骨下骨注射更有效推迟手术时间 （一）适应症： 干细胞关节腔注射的主要适应症就是膝关节的退行性病变，最常使用的是脐带、胎盘和脂肪来源的间充质干细胞，通过B超引导注射到关节腔内。 （二）间充质干细胞注射剂量 （1）低剂量（1.0 × 10 7 个细胞） （2）中剂量（5.0 × 10 7个细胞） （3）高剂量（1.0 × 10 8个细胞) （三）治疗方法及疗程： 将高剂量1.0*10^8的干细胞注入膝关节腔内，3-4周后再注射一次，共两次一个疗程。6月后可重复一个疗程。 高剂量干细胞膝关节内移植，重复多次移植用于治疗膝关节骨关节炎是有效、安全且耐受性良好。疗效结果显示，干细胞移植组比传统疗法组更早地降低了疼痛评分和改善功能评分。间充质干细胞治疗膝骨关节炎是一项有希望的医疗技术。随着技术的不断进步和研究的深入，它将成为治疗膝骨关节炎等关节疾病的重要手段，并将为患者带来更好的治疗效果。 综上所述，膝关节骨关节炎的治疗是多模式治疗，包括非药物保守治疗、药物治疗和手术治疗等，需要根据患者所处的疾病阶段和全身情况选择个体化治疗方案。关节腔内注射药物或生物制剂具有操作简单、局部生物利用度高、全身不良反应少等优点，被广泛应用于临床。各种关节腔内注射物具有各自的特点:激素具有起效快、短期疗效显著的特点，但其长期疗效欠佳，且可能存在软骨损伤作用，更多用于骨关节炎的短期疼痛缓解；透明质酸在临床被广泛应用，大量临床实践和研究结果证明了其在骨关节炎治疗中的效果和安全性，尤其是高相对分子质量透明质酸；其他注射物虽然在现有研究中展现出备受观注的疗效，但尚处于研究阶段，其疗效和安全性有待进一步确认，值得期待。 总之，合理应用关节腔内注射药物及生物制剂疗法对缓解骨关节炎患者的临床症状、改善其生活质量、延缓手术以及降低骨关节炎的疾病负担等具有重要意义。 |
|
|
