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骨性关节炎（OA）是一种常见的退行性关节病变，其主要特征是关节软骨退化和疼痛。膝骨关节炎的发病率高于其他关节，随着年龄的增长，发病率也随之增加。且它是一个渐进的过程，最终可能导致残疾。该疾病的症状包括疼痛、僵硬、肿胀、膝关节活动范围减小、关节畸形等。膝OA的治疗方法包括物理治疗、非甾体抗炎药、止痛药物、透明质酸和关节内注射皮质类固醇。所有这些治疗均可缓解症状，延缓疾病进展的病情但不能修复受损的关节软骨。因此，最终可能需要全膝关节置换术。 间充质干细胞（MSCs）具有自我更新、分化为多种细胞类型的能力，并且具有抗炎和免疫调节的特性。现有的临床和体外研究表明，关节腔内注射MSCs可以改善膝OA患者的功能和缓解疼痛。MSCs通过抗炎和免疫调节作用来治疗骨性关节炎。它们能够抑制炎症反应，减少炎性因子的释放，并通过调节免疫细胞的活性来改。 膝关节软骨组织可分为透明软骨、纤维软骨和弹性软骨3种类型。透明软骨表面极低的摩擦力依赖于关节表面形态学和关节液的正常状态。在健康状态下，透明软骨表面几乎无摩擦的运动。衰老和或病变导致关节透明软骨外表面受损，随后导致软骨间摩擦增加，从而引发膝OA 。 多项临床研究表明，关节腔内注射MSCs可以显著改善膝OA患者的功能和减轻疼痛。不同来源的MSCs治疗对组织再生有积极影响，其中脐带血和骨髓MSCs表现出更好的治疗效果。透明质酸常被应用于治疗膝关节OA。多个研究比较了透明质酸（HA）和MSCs的作用。与单独使用MSCs或透明质酸相比，MSCs组有更好的功能改善和MRI鉴定的软骨质量改善。结果显示，两次MSC注射组达到了明显低于透明质酸组的疼痛水平和更好的膝关节功能。其他研究也发现MSCs组膝关节软骨MRI显示的增加量高于透明质酸组，此外MSCs组临床症状的改善显著大于HA组。因此，单独注射MSC可能会更好地缓解膝OA症状并取得更好的疗效。最近的一项研究发现，分离的自体脂肪来源的MSCs可以向特定的细胞类型分化，并表达具有成骨和成软骨特性的细胞外基质成分。 对于自体MSCs，更高的剂量不一定能在关节腔内注射后产生更好的治疗效果。在使用自体MSCs的6项研究中，仅有2项研究在高剂量组中检测到更好的效果。其他研究的结果并不支持在较高剂量的情况下有更好的效果。一项研究发现，所有治疗病例的疼痛减轻和功能改善，但仅在低剂量组观察到统计学意义；只有高剂量组的患者疼痛加重，功能评分下降。在一项随访时间为12个月和4年的研究中，高剂量组在注射后12个月的效果较好，但在4年时低剂量组的疼痛减轻程度更高。 另一项研究发现，中剂量组的MRI显示软骨体积增加，中剂量组在96周时功能改善和SF - 36评分最高，尽管最高剂量病例在某些指标上有更好的评分。  自体MSCs注射的研究 与自体来源相比，异体MSCs可以从健康供体来源，然后在体外扩增，以达到临床相关的数量。然而，来源于骨髓或脂肪的同种异体MSCs在注射后可被宿主免疫系统识别。与其他同种异体细胞相比，同种异体MSCs具有较低的免疫原性，但这些MSCs可能在体内诱导强烈的免疫反应，从而导致严重的后果。因此，由于注射同种异体MSCs后的细胞免疫和体液免疫反应，较低剂量的同种异体MSCs似乎适合膝关节OA的关节腔注射。 总之，即使对于自体间充质干细胞，使用更多细胞的膝关节注射也不一定会产生更好的效果。在使用同种异体和自体骨髓来源的间充质干细胞治疗心脏病的研究中也发现了类似的发现，该研究发现最低剂量组（20 × 10^6; 100 × 10^6; 200 × 10^6）的治疗效果最大。基于上述发现，需要研究用给定方案制备的MSCs的最合适剂量。 MSCs与其他治疗方法的联合应用可以进一步提高治疗效果。例如，与物理治疗、药物治疗等联合使用，可以有针对性地改善症状和促进关节的再生。 富血小板血浆(PRP)越来越多地用于膝关节OA患者的注射治疗。在PRP中可以发现许多合成代谢生长因子和抗炎细胞因子。这些物质在调节膝OA的病理过程中发挥着不同的作用。MSCs + PRP组比单独注射MSC有更好的疼痛减轻和功能改善。皮质类固醇注射常被应用于膝OA患者的治疗。有研究发现，单独MSCs和MSCs + PRP组治疗效果优于皮质类固醇组。基于这些对照研究的发现，关节腔内注射MSCs比单独使用透明质酸和单独使用皮质类固醇表现出更好的效果。 对于同一来源的MSC，关节腔内注射较低剂量的同种异体MSC总是比较高剂量的MSC具有更好的改善作用，而较高剂量的自体MSC注射未必比低剂量的MSC具有更好的治疗效果。这些结果提示，关节腔内注射治疗膝OA患者时，需要针对每个来源的MSCs确定合适的MSC剂量。 尽管软骨中较大的病灶大小( > 5.7 cm² )仍然是MSCs注射治疗的挑战，年轻患者和早期软骨退变的膝OA患者在关节腔内注射MSCs后更容易收到良好的效果。 参考资料：[1] Wei, P.; Bao, R. Intra-Articular Mesenchymal Stem Cell Injection for Knee Osteoarthritis: Mechanisms and Clinical Evidence. Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 59. https://doi.org/10.3390/ijms240 |
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