陈根：靶向性抗炎症疗法应对炎症的“致使要害”

文/陈根

日前，国际杂志《iScience》上发表了题为“Neutrophil S100A9 supports M2 macrophage niche formation in granulomas”的研究报告。

报告中阐述了来自日本京都大学等机构的科学家们研究发现：中性粒细胞（一种白细胞）可以诱导慢性炎症期间形成的致密球状结构——肉芽肿内核心深处的抗炎巨噬细胞（M2），凭借其极化可以帮助调节炎症和组织健康。

免疫应激：应对感染、调节炎症

当我们的身体受到感染时，各种免疫反应将会被触发。首先便是释放粒细胞，即含有特殊酶的白细胞，约占所有人类白细胞的一半或更多。中性粒细胞也是一种粒细胞，它能击退入侵的细菌和真菌，而且对这种入侵者持零容忍态度。但有时候，一种平衡且不那么激进的方法在提供治愈方面或许可以走得更远。

慢性炎症巨噬细胞则曾在研究中被发现有可能极化或分化成两个相反的版本：促炎症（M1）和抗炎症（M2）类型。这种双重性质或两极化描述了M2如何在形成细菌容许的微环境的深肉芽肿区恢复到M1甚至M0——非炎症或稳定状态。该团队通过研究动物体内肉芽肿的致密球状结构，特别是在肺部，发现当构成M1-M2平衡时，便能调节炎症的严重程度和组织健康或平衡。

“微生物和癌细胞可能操纵放任的微环境，以有利于它们的生存。”报告第一作者Tatsuaki Mizutani说，肉芽肿内的细胞间相互作用推动了针对病原体或污染物的有效炎症反应，但慢性炎症，如结核病和肿瘤则会持续很长时间。而深入理解肿瘤中的微环境形成的机制或许能被用于开发有效的癌症药物。

如何预测肿瘤的发展？

为了测试如何预测肿瘤的发展，Tatsuaki Mizutani的团队在豚鼠中建立了一个肺肉芽肿模型。该模型证明了中性粒细胞S100A9或A9在肉芽肿核心深处的特殊性积累。“关于在A9缺陷的小鼠中，A9的炎症和抗炎作用已经有过报道。” Tatsuaki Mizutani指出，由于豚鼠肉芽肿中的M2细胞群能通过塞来昔布（celecoxib，一种选择性的COX-2抑制剂）治疗而摧毁，于是研究人员就剔除S100A9/Cox-2轴或许能作为驱动肉芽肿中M2生境形成的主要途径。

A9在单核细胞和巨噬细胞中的表达水平较低，但在中性粒细胞内的表达水平较高。目前，Tatsuaki Mizutani的团队正在考虑是否使A9的多功能性在肿瘤微环境中具有抗肿瘤性。“我们对肿瘤中的放任性微环境是如何形成的理解可能会被应用于有效的癌症药物开发。”Tatsuaki Mizutani说。

Tatsuaki Mizutani团队认为，结核病在内的人类肉芽肿相关疾病是慢性炎症性疾病的一个标志，而他们从结核病中获得的结果也可能适用于肿瘤。另外，研究人员希望通过了解细菌容许的微环境是如何形成的，能对更有效的癌症药物开发作出贡献。