一种治疗甲真菌病的高浓度蜂胶酊剂.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810591691.5 (22)申请日 2018.06.08 (71)申请人 龚联遂 地址 400711 重庆市北碚区云清路68号14 栋3单元4-1号 (72)发明人 龚联遂 (51)Int.Cl. A61K 35/644(2015.01) A61K 9/08(2006.01) A61P 31/10(2006.01) A61P 17/00(2006.01) (54)发明名称 一种治疗甲真菌病的高浓度蜂胶酊剂 (57)摘要 本发明涉及医药技术领域， 尤其涉及一种治 疗甲真菌。

2、病的高浓度蜂胶酊剂。 该蜂胶酊剂的技 术特征为： 以百分浓度1060(W/W)的提纯 蜂胶为溶质， 以百分浓度7095(V/V)的乙 醇为溶剂所组成的蜂胶酊剂制剂。 采用在病甲和 甲沟表面涂布施药的方法， 用于甲真菌病的治 疗。 本发明所指的甲真菌病， 是指由皮肤癣菌、 酵 母菌和非皮肤癣菌性霉菌(简称其他霉菌)侵犯 甲板和(或)甲床所致的病变， 其中由皮肤癣菌引 起的甲真菌病又称为甲癣。 本发明的制剂具有生 产工艺简单， 施药方式简便， 治疗效果优良， 无任 何毒、 副作用的特点。 权利要求书1页 说明书5页 CN 108619174 A 2018.10.09 CN 108619174 A 。

3、1.一种高浓度蜂胶酊剂在治疗甲真菌病中的应用。 2.根据权利要求书1所述的应用， 其特征在于： 本发明将高浓度蜂胶定义为： 蜂胶在蜂 胶酊剂中的百分浓度为1060(W/W)。 3.根据权利要求书1或2所述的应用， 其特征在于： 蜂胶为已经提纯的蜂胶。 4.根据权利要求书1或3所述的应用， 其特征在于： 蜂胶应当符合中华人民共和国药典 2015版一部第358359页蜂胶项下的质量要求。 5.根据权利要求书2所述的应用， 其特征在于： 蜂胶酊剂中所使用的乙醇的百分浓度为 7095(V/V)。 6.根据权利要求书5所述的应用， 其特征在于： 乙醇应当符合中华人民共和国药典2015 版二部第13页乙醇。

4、项下的质量要求。 7.根据权利要求书1所述的应用， 其特征在于： 甲真菌病是指由皮肤癣菌、 酵母菌和非 皮肤癣菌性霉菌(简称其他霉菌)侵犯甲板和(或)甲床所致的病变。 8.根据权利要求书1或7所述的应用， 其特征在于： 由皮肤癣菌引起的甲真菌病又称为 甲癣。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 108619174 A 2 一种治疗甲真菌病的高浓度蜂胶酊剂 技术领域 0001 本发明涉及医药技术领域， 尤其涉及一种治疗甲真菌病的高浓度蜂胶酊剂。 背景技术 0002 根据中国真菌学杂志2015年4月第10卷第2期， 由中华医学会皮肤性病学分会、 中 国中西医结合学会皮肤性病专业委员会和中国医。

5、师协会皮肤科医师分会， 共同组织专家组 成 “甲真菌病指南专家工作组” ， 对2008版指南进行了认真补充和修订， 制定了2015年版中 国甲真菌病诊疗指南。 0003 发表的 中国甲真菌病诊疗指南(2015年版) 所描述： 甲真菌病(onychomycosis) 是皮肤科的常见病， 其患病率约占所有甲疾病的50和所有皮肤感染的10。 由于甲板的 特殊解剖结构特点、 药物难以渗透、 治疗疗程长、 复发率高等因素， 导致其治疗存在很大挑 战。 甲真菌病是指由皮肤癣菌、 酵母菌和非皮肤癣菌性霉菌(简称其他霉菌)侵犯甲板和 (或)甲床所致的病变。 其中由皮肤癣菌引起的甲真菌病又称为甲癣。 甲真菌病的。

6、发病率占 自然人群的218， 全球的发病率有较大差别， 我国南北跨度较大， 发病率也存在地域 差别。 国内目前自然人群发病资料匮乏， 仅有20世纪80年代上海11万人口的调查资料， 结果 提示甲真菌病患病率为5.69。 全国多中心流行病学调查皮肤科门诊就诊足病患者中， 甲 真菌病患者的比例为15.7(n41 329)。 但目前尚缺乏大样本的精确的发病资料。 甲真菌 病的发病与年龄有关， 流行病学调查显示， 6079岁人群患病率为18.2， 而19岁以下者仅 为0.7。 男性发病率高于女性。 趾甲多于指甲。 免疫受损状态， 如罹患糖尿病、 HIV感染、 接 受系统性糖皮质激素和免疫抑制剂治疗等都。

7、是导致甲真菌病的易感因素。 其他易感因素还 包括甲外伤、 罹患足癣、 穿不透气的鞋等。 最近的研究揭示： 某些遗传因素导致的天然免疫 缺陷可能与严重的皮肤癣菌感染相关。 0004 甲真菌病患者的临床表现主要是： 甲板可以表现为浑浊、 增厚、 分离、 变色、 萎缩、 脱落、 翘起、 表面凹凸不平、 钩甲以及甲沟炎等。 0005 在临床治疗药物上， 主要分为系统治疗和局部治疗。 特比萘芬、 伊曲康唑、 氟康唑 是治疗甲真菌病常用的三种系统抗真菌药物， 这三种药物都是口服药物， 具有良好的抗真 菌活性和比较好的治疗效果， 但是这三种药物都有不良反应。 不良反应发生率特比萘芬近 10， 伊曲康唑约为7。

8、.1。 胃肠道不适最常见， 其次为皮肤及中枢神经系统反应等， 也包括 肝损伤， 既往有或现有肝损害的患者不宜使用系统抗真菌药物。 特比萘芬主要对CYP2D6酶 有一定影响， 应避免经CYP2D6酶代谢的药物如三环类抗抑郁药、 -阻滞剂、 单胺氧化酶抑制 剂等合用。 在报道的不良反应中， 以伊曲康唑与其他药物间的相互作用为主。 因西沙必利、 奎尼丁、 地高辛、 辛伐他汀、 洛伐他汀、 阿斯咪唑、 特非那丁等与伊曲康唑合用可发生危及生 命的心律失常， 如尖端扭转型室性心动过速； 阿托伐他汀钙、 洛伐他汀和白消安与伊曲康唑 合用可增加肌病或者横纹肌溶解的风险； 三唑仑、 咪达唑仑均应禁止联用。 氟康。

9、唑是CYP2C9 酶的抑制剂， 并有轻微的抑制CYP3A4酶的作用。 与主要经由CYP3A4酶代谢的一些药物合用， 可使这些药物血药浓度升高， 故联用时应谨慎， 必要时需要监测后者的血药浓度。 与西沙必 说 明 书 1/5 页 3 CN 108619174 A 3 利合用， 可能出现尖端扭转型室性心动过速， 应禁止联用。 除了关注药物本身固有的不良反 应外， 还要重视患者的联合用药以及所用药物之间的相互作用。 老年人中药物不良反应比 年轻人多见， 且随年龄增长而增多。 其次老年人由于多病性， 多种药物同时应用的机会较 多， 随之而来的药物相互作用问题也多。 0006 局部治疗使用的药物主要用5。

10、阿莫罗芬搽剂或8环吡酮甲涂剂。 对5阿莫罗 芬搽剂一项开放性、 随机研究显示， 456例甲真菌病患者采用5阿莫罗芬搽剂每周1次或2 次治疗， 疗程6个月， 停药后2个月和3个月随访。 结果显示每周2次的治愈率为54.2稍高于 每周1次的46(P0.4)。 每周2次或每周1次的总有效率分别为74和68， 真菌学治愈率 分别为76.1和70.6。 使用8环吡酮甲涂剂治疗甲真菌病， 真菌学治愈率平均52.6。 外用的这两种药物在疗效上并不十分理想， 需要与口服药物合用， 才能够达到治愈的效果， 而口服药物的不良反应会给患者和医生带来困扰。 所以， 寻找安全而有效的外用药物制剂， 对甲真菌病治疗有重要。

11、的意义。 0007 根据中华人民共和国药典2015版一部， 第358页359页蜂胶项下的描述， 蜂胶 (Propolis)是蜂蜜科昆虫意大利蜂蜜(Apis mellifera L.)工蜂采集的植物树脂与其上颚 腺、 蜡腺等的分泌物混合形成的具有粘性的固体胶状物。 其 【功能与主治】 补虚弱， 化浊脂， 止消渴； 外用解毒消肿， 收敛生肌。 用于体虚早衰， 高血脂症， 消渴； 外治皮肤皲裂， 烧烫伤。 其 【用法与用量】 0.20.6g。 外用适量。 多入丸散用， 或加蜂蜜适量冲服。 蜂胶作为中国药典 中药品种之一， 已经开发了几个新药品种。 如： 蜂胶牙泰(新药转正标准第27册， P3)、 蜂。

12、胶口 腔膜(国家中成药标准汇编口腔肿瘤儿科分册， P255)、 蜂胶牙痛酊(国家中成药标准汇编口 腔肿瘤儿科分册， P296)、 蜂胶片(化药地标升国标第九册， P 307)。 这四个药品中， 除蜂胶片 口服用于用于高脂血症， 亦可用于肿瘤放、 化疗后的口腔溃疡治疗之外， 其他三个药品都是 用于口腔治疗。 蜂胶口腔膜用于口腔溃疡治疗； 蜂胶牙痛酊用于止痛、 止血， 用于牙周病的 辅助治疗； 蜂胶牙泰用于消热、 泻火、 解毒、 止痛、 用于胃火热毒所致急性冠周炎、 牙周炎的 辅助治疗。 从中国药典和上述几个含蜂胶的药品品种， 我们可以判定： 首先蜂胶具有很好的 安全性， 不仅可以用于口腔内的粘膜。

13、和牙周病的治疗， 而且也可以内服； 其次， 牙周病、 牙周 炎和急性冠周炎都是严重的病菌感染， 蜂胶能够治疗和辅助治疗这些病症， 说明蜂胶具有 良好地杀菌功能。 0008 蜂胶的杀菌功能国内、 外已经做了大量的研究。 李英华和胡福良等人的综述文章 蜂胶的抗病原微生物作用及其影响因索 (中国养蜂， 2005， 3： 2931)， 杨书珍、 彭丽桃等 人的综述文章 蜂胶抗真菌作用进展 (食品工业科技， 2009， 30， (11)： 349352)和曹雪萍、 孙小树和胡福良等人的综述文章 蜂胶抗病原微生物活性的影响因素 (蜜蜂杂志， 2015， 12： 15)都对蜂胶的抗病原微生物国内、 外研究做。

14、了综合性论述。 所有国内、 外的研究都证 实了蜂胶对各种微生物， 包括病毒、 细菌、 真菌都有强烈地抑制和杀灭作用。 上述文章引用 国内徐颖等人和国外Silici S等人的研究结果， 证明： 110蜂胶的乙醇提取物对常见的 医学真菌， 如真癣菌、 絮状癣菌、 红色癣菌、 铁锈色小孢子菌、 大脑状癣菌、 石膏状癣菌、 断发 癣菌和紫色癣菌都有很强的抑制作用。 蜂胶对红色发癣菌和须癣毛菌29株菌株的抑制效 果， 与常用的抗真菌药物伊曲康唑、 酮康唑和氟康唑相似， 只是比比特奈芬稍差。 值得注意 的是， 上述文章引用Sampietro DA等人的研究结果， 表明： 蜂胶提取物的毒性远远低于化学 合成。

15、的抗真菌制剂酮康唑等。 郑爱无等人的文章 蜂胶的抗微生物作用 (中国兽医杂支， 说 明 书 2/5 页 4 CN 108619174 A 4 2011， (47)， 9： 89-90)中， 引用等人的研究结果， 认为阿根廷蜂胶在浓度为16 125mg/mL(相当于1.612.5， W/W)时， 对石膏状小孢子菌、 红色发癣菌和须毛癣菌有较强 的抑制作用， 很可能是一种潜在的治疗甲癣的药物。 文章还引用了Oliveira等人对从甲癣 病患者分离出的67个菌株进行体外蜂胶抑制实验的结果， 证实蜂胶均有抑制作用。 0009 中国农业科学院蜜蜂研究所王凯等人2016年提交了 “蜂胶乙醇提纯物的应用” 。

16、的 发明专利(中清号： 201611199186.3申请日： 2016-12-22)， 该专利涉及蜂胶乙醇提取物在制 备用于预防或治疗炎症性肠病药物、 食品、 保健品中的应用。 钱保法2017年提交了 “一种治 疗烧伤的方法” (申请号： 201710936976.3申请日： 2017-10-10)， 该发明专利使用浓度低于 20的蜂胶酊来治疗烧伤， 其所使用的乙醇浓度大致为50左右。 王晓丽2015年申请了 “一 种可用于抑制真菌的蜂胶组合物” 的发明专利(申请号： 201510164211.3申请日： 2015-04- 08)， 该专利涉及一种利用蜂胶进行提取的方法， 并使用该蜂胶提取物制。

17、备用于抑制真菌的 蜂胶组合物。 该专利用于抑制真菌， 具体用途为治疗脚气， 且蜂胶组合物为膏状。 上述专利 所使用药物剂型和治疗对象均没有涉及使用高浓度蜂胶酊剂治疗甲真菌病的内容。 其他专 利申请治疗甲癣的药物主要涉及多种中草药复方制剂， 包括含有蜂胶成分的复方制剂， 均 未涉及使用高浓度蜂胶酊剂治疗甲真菌病的内容。 0010 上述的研究和结果为本发明专利提供了支持， 并给本发明专利带来启发。 发明内容 0011 本发明涉及医药技术领域， 尤其涉及一种治疗甲真菌病的高浓度蜂胶酊剂。 其主 要的技术特征在于： 以7095(V/V)百分浓度的医用乙醇作为溶剂， 以提纯蜂胶作溶 质， 配制蜂胶酊剂溶。

18、液， 蜂胶酊剂中蜂胶的百分浓度为1060(W/W)。 所得到的高浓度 蜂胶酊剂， 采用外用， 涂抹于病甲和甲沟表面施药， 对甲真菌病进行治疗。 本发明所指的甲 真菌病， 是指由皮肤癣菌、 酵母菌和非皮肤癣菌性霉菌(简称其他霉菌)侵犯甲板和(或)甲 床所致的病变。 其中由皮肤癣菌引起的甲真菌病又称为甲癣。 0012 一般医务人员和甲真菌病患者可以理解， 本发明的高浓度蜂胶酊剂是一种外用的 搽剂， 其使用方法为： 使用前患者应当对脚或手用温热水进行清洁， 最好能将病甲削薄， 用 干净的毛巾搽干。 然后使用消毒的棉签， 沾取蜂胶酊剂涂布于已经感染甲真菌的指(趾)甲 上和甲沟内， 待酊剂中的乙醇挥发干。

19、燥后， 再按上述的方法进行第二次涂抹， 待乙醇完全挥 发干燥后， 在施药的病甲和甲沟内形成棕黑色的薄膜， 即完成一次药物使用。 从开始用药算 起， 第一个月每周用药一次或两次， 第二个月每周用药一次， 第三个月每两周用药一次， 第 四、 五、 六个月每月用药一次， 直至痊愈。 0013 本发明的高浓度蜂胶酊剂施药于感染真菌的病甲后， 在病甲和甲沟表面所形成的 蜂胶薄膜与趾(指)甲角质有高度的亲和性， 难以被温热水洗脱， 可以长期地、 持续地向甲板 和甲床释放蜂胶的杀菌成分， 杀灭导致甲真菌病的皮肤癣菌、 酵母菌和非皮肤癣菌性霉菌， 从而达到治疗甲真菌病的目的。 0014 本发明所使用的提纯蜂胶。

20、， 应当符合中华人民共和国药典2015版一部P358-359蜂 胶的质量要求， 即符合蜂胶项下的：【性状】 、【鉴别】 、【检查】 、【浸出物】 、【含量测定】 之规定。 本发明使用的乙醇， 应当符合中华人民共和国药典2015版二部P13乙醇的质量要求， 即符合 乙醇项下的：【性状】 、【鉴别】 、【检查】 之规定。 说 明 书 3/5 页 5 CN 108619174 A 5 0015 本专业技术人员可以理解， 本发明配制的蜂胶酊剂， 其生产工艺流程为： 先将蜂胶 放置在-18的冰柜中冷冻24小时以上， 使其变硬； 然后进行粉碎； 再将粉碎的蜂胶颗粒加 入一定浓度的医用乙醇溶液中， 搅拌后于。

21、室温中静置48小时， 其间每隔46小时搅拌一次， 以加速蜂胶溶解； 待蜂胶完全溶解于乙醇后， 再进行过滤， 得到蜂胶酊剂溶液； 对所得到的 蜂胶酊剂溶液进行检验； 最后将蜂胶酊溶液分装于25mL或50mL的玻璃瓶内， 封盖、 贴标、 包 装后即得到产品。 0016 优选地， 本发明的蜂胶酊剂中， 蜂胶的百分浓度为1060(W/W)。 虽然研究证 明： 110浓度的蜂胶乙醇提取物对病菌已经有强烈地抑制和杀灭作用， 但是本发明将 其定义为低浓度蜂胶酊剂， 而将蜂胶浓度大于10的蜂胶酊剂定义为高浓度蜂胶酊剂。 低 浓度的蜂胶酊剂在病甲表面所形成的蜂胶膜较薄， 容易被温热水洗脱， 不利于较长期地使 蜂。

22、胶发挥作用； 本发明研究证明： 浓度高于60的蜂胶酊剂其杀灭病菌的作用， 与浓度为 30的蜂胶酊剂的杀菌作用基本一致， 从性价比考虑， 进一步优选地， 蜂胶的浓度为30 (W/W)。 较高浓度的蜂胶， 在施药后在病甲和甲沟上可以形成较厚的蜂胶膜体， 可以更稳定 地和长期地向病甲和甲床释放蜂胶的有效成分。 0017 优选地， 本发明蜂胶酊剂中， 医用乙醇的浓度为7095(V/V)。 进一步优选地， 医 用乙醇的浓度为95(V/V)。 使用更高浓度的乙醇， 在施药后乙醇挥发较快， 在病甲和甲沟 上能更快地形成蜂胶膜。 0018 本发明的高浓度蜂胶酊剂具有生产工艺简单， 施药方式简便， 治疗效果优良。

23、， 无任 何毒、 副作用的特点。 0019 本发明涉及到的提纯蜂胶和医用乙醇均可以从市场上采购获得。 具体实施方式 0020 以下实施例用于说明本发明， 但不用来限制本发明。 实施例中的操作若无特殊说 明， 均为本领域常规操作， 或为一般医务人员和甲真菌病患者所知的常规操作； 实施例1中 采用的蜂胶为2015年生产的中国产提纯蜂胶。 0021 实施例1 0022 称取600g蜂胶， 放入-18的冰柜中冷冻保存24h.以上， 取出后用小型粉碎机粉碎 成细小颗粒。 另称取1400g浓度为95(V/V)的医用乙醇， 放入有盖不锈钢小桶中。 将粉碎的 蜂胶颗粒加入称取出的医用乙醇中， 搅拌15min.。

24、， 盖上桶盖。 其后每隔46h.搅拌一次， 每 次搅拌15min.， 以加速蜂胶在乙醇中的溶解， 48h.后， 蜂胶基本已完全溶解于乙醇中。 然后 将蜂胶溶液用200目不锈钢丝网过滤， 得蜂胶酊剂。 检验合格后， 将蜂胶酊剂分装于硬质玻 璃瓶中， 每瓶装50mL。 待用。 0023 实施例2 0024 (1)随机选取自愿报名的甲真菌病患者23名。 年龄分布为21岁74岁， 其中男性12 名， 女性11名。 单纯脚趾甲感染患者16人， 每人感染趾甲数110个不等； 单纯感染手指甲患 者2人， 每人感染指甲数1-2个； 手指甲和脚趾甲均感染患者5人， 每人感染指甲和趾甲总数3 11个不等。 002。

25、5 (2)按照 【0012】 节所描述使用方法， 对病甲使用药物进行治疗。 0026 (3)在施用药物三个月后， 用70的医用酒精清洗干净病甲， 对疗效进行初步评 说 明 书 4/5 页 6 CN 108619174 A 6 估。 按照已长出新甲状况进行评估， 显效： 新甲光滑、 平整， 无任何感染部分， 甲沟炎(如有) 消失， 钩甲(如有)好转或消失； 有效： 新甲基本光滑、 平整， 部分有新感染点或斑块， 甲沟炎 (如有)消失， 钩甲(如有)好转； 无效： 新甲有严重感染， 与原病甲无明显差异， 甲沟炎如故， 钩甲如故。 在施药的23人中， 显效18例， 有效3例， 无效0例， 2例失联未。

26、参加评估。 参加评估的 21例中， 显效率为85.71； 有效率为14.29； 无效率为零。 0027 (4)在施用药物六个月后， 同样用70医用酒精清洗病甲， 按 【0026】 段描述标准对 长出新甲进行评估。 在第一次参加评估的21人中， 失联3例， 共18例参加此次评估， 其中显效 16例， 显效率为88.89； 有效2例， 有效率为11.11.； 无效0例， 无效率为零。 0028 对有效， 但有新感染斑点或斑块的百分之十几病例的分析表明， 主要造成继发感 染的原因为： 未按照规定的时间及时施用药物； 没有对使用的旧鞋袜进行消毒处理。 0029 虽然， 上文中已经用一般性说明， 对本发明的高浓度蜂胶酊剂的制备、 使用方式和 效果， 作了详细地描述， 但在本发明的基础上， 可以对其进行一些修改和改进， 这对本专业 技术人员而言是显而易见的。 因而， 在不偏离本发明基本内容的基础上所作出的修改和改 进， 都应该属于本发明要求保护的范围。 说 明 书 5/5 页 7 CN 108619174 A 7 。