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编者按：随着糖尿病的患病率不断上升，由糖尿病引起的终末期肾脏病（ESKD）患病人数显著增加。我国2型糖尿病（T2DM）患者的糖尿病肾脏病（DKD）患病率高达21.8%[1]。早期诊断、预防与延缓DKD的发生发展，对提高糖尿病患者的存活率、改善其生活质量具有重要意义。新型降糖药如钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）可显著降低肾脏硬终点发生风险，被多个临床指南推荐用于治疗T2DM合并慢性肾脏疾病（CKD）的患者[2-5]，但肾脏硬终点的评估需要大规模的研究队列和较长的随访期[6]。尿白蛋白肌酐比值（UACR）或蛋白尿是T2DM患者的常规检查，被认为是评估新型降糖药潜在的短期替代肾脏终点[6-8]。而关于新型降糖药改善UACR和蛋白尿结局的头对头的研究有限[9-10]。那么，在T2DM患者中，新型降糖药对白蛋白尿的影响如何？2023年3月，华中科技大学同济医学院附属协和医院陈璐璐教授团队发表在DIABETES THER的一篇系统综述[11]进行了定性比较，给出了答案。对此，本刊特邀陈教授进行深入解读。
 CKD与新型降糖药——已知与未知 CKD是糖尿病重要的微血管并发症，已成为导致肾功能衰竭的最重要原因[12-14]。CKD临床表现为持续性（>3个月）白蛋白尿和/或估算肾小球滤过率（eGFR）受损，最终发展为ESKD，并与T2DM患者心血管疾病和全因死亡率增加相关[15-17]。T2DM患者CKD的进展速度是可以改变的。随着UACR升高，CKD患者的肾功能快速下降和进展为ESKD的风险不断增加[18]。白蛋白尿或UACR升高也是糖尿病不良结局（如心血管事件和死亡率）的重要预测指标[19]。多项权威指南建议从T2DM诊断开始对UACR和eGFR进行常规筛查，以尽早识别及诊断CKD，并监测其进展情况[2,15,20]。 研究证明，新型降糖药SGLT2i和GLP-1RA具有心血管和肾脏保护作用，并被临床指南推荐用于治疗T2DM合并动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）、CKD的患者[2-5]。二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）在降低肾脏和心血管事件风险方面表现出中性作用[21]。一项荟萃分析显示，SGLT2i可最大限度地降低心血管和肾脏事件的风险，包括肾脏复合硬终点（血清肌酐倍增、eGFR下降≥40%、发展为ESKD和肾性死亡），其次是GLP-1RA，而DPP-4i相较安慰剂并未改善这些不良结局[22]。 肾脏硬终点多用来评估新型降糖药的肾脏保护作用，但其使用的局限性包括需要大规模的研究队列和较长的随访期[6]。UACR或蛋白尿是T2DM患者的常规检查，也是肾功能下降和临床结局的重要预测指标，被认为是评估新型降糖药潜在的短期替代肾脏终点[6-8]。关于新型降糖药改善UACR和蛋白尿结局的头对头的研究有限[9-10]。鉴于此，本综述从肾脏保护角度出发，阐述新型降糖药（SGLT2i、GLP-1RA和DPP-4i）改善T2DM患者UACR和蛋白尿结局方面的疗效。  精心设计，定性比较 01 对UACR变化的影响 在长期随访的研究数据中，SGLT2i和GLP-1RA在改善T2DM患者UACR结局方面具有益处。与安慰剂相比，SGLT2i使UACR降低19%~22%，GLP-1RA使UACR降低17%~33%。而不同DPP-4i对UACR的影响差异较大。新型降糖药对UACR变化的短期影响数据有限。在16周的较短随访时间内，DECREASE研究表明达格列净和艾塞那肽使UACR降幅更大，但无统计学意义。 当根据基线白蛋白尿类别进行亚组分析时，SGLT2i是唯一一类在所有亚组中与安慰剂相比均能显著降低UACR的新型降糖药。具体来说，无论基线白蛋白尿状态如何，SGLT2i均可降低UACR，包括存在微量白蛋白尿、大量白蛋白尿以及二者均无的患者，降幅分别达30%~34%、32%~36%、9%~12%（表1）。相反，GLP-1RA在不同亚组中对UACR的降低呈现不同的影响。相对于安慰剂，利拉鲁肽在正常、微量和大量白蛋白尿患者中分别使UACR降低14%、24%和13%，但组间差异仅在正常和微量白蛋白尿患者中有统计学意义。到目前为止，还没有关于DPP-4i对UACR变化的亚组分析数据。 当根据不同基线eGFR分类进行亚组分析时，SGLT2i卡格列净在所有亚组中均使UACR降低，eGFR 30~60 ml/min/1.73m2组和eGFR≥60 ml/min/1.73m2组的降幅分别为13%~26%和17%（表1）。GLP-1RA和DPP-4i对UACR变化的影响因基线eGFR状态而异。不同DPP-4i的结果也各不相同。GLP-1RA利拉鲁肽和DPP-4i沙格列汀在eGFR<60 ml/min/1.73m2和<30 ml/min/1.73m2亚组中没有使UACR下降达到统计学意义。 表1. 不论基线蛋白尿或eGFR水平如何，SGLT2i均可降低UACR
02 对白蛋白尿类别变化的影响 与安慰剂相比，SGLT2i显著降低白蛋白尿发生风险16%~20%、微量蛋白尿发生风险20%~21%、大量蛋白尿发生风险21%~42%。此外，在基线微量白蛋白尿患者中，与安慰剂相比，SGLT2i还可显著降低白蛋白尿进展风险。其中，达格列净对白蛋白尿进展风险的降低最大，约为50%，其次是恩格列净和卡格列净，分别降低38%和27%。对于GLP-1RA，现有数据主要针对其对大量白蛋白尿的影响。与安慰剂相比，度拉糖肽、利拉鲁肽和司美格鲁肽可显著降低大量白蛋白尿发生风险22%~46%。度拉糖肽可将白蛋白尿进展风险显著降低24%。DPP-4i的研究数据有限，仅1项相关研究显示利格列汀可将白蛋白尿发生和进展的风险显著降低14%。 而且，与安慰剂相比，SGLT2i还与白蛋白尿消退显著相关。其中，卡格列净逆转蛋白尿分级的机会增加70%（HR 1.70，95%CI：1.51~1.91）；达格列净逆转微量白蛋白尿和大量白蛋白尿机会分别升高46%（HR 1.46，95%CI：1.31~1.62）和82%（HR 1.82，95%CI：1.51~2.20）；恩格列净治疗逆转微量白蛋白尿和大量白蛋白尿的机会分别升高43%（HR 1.43，95%CI：1.22~1.67）和82%（HR 1.82，95%CI：1.40~2.37）（表2）。 表2. 与安慰剂相比，SGLT2i降低白蛋白尿发生以及进展风险，并促进蛋白尿消退
进一步根据不同基线eGFR水平进行亚组分析。结果发现，与安慰剂相比，在eGFR≥60 ml/min/1.73m2组中，GLP-1RA度拉糖肽显著降低白蛋白尿发生和进展的风险，而在eGFR<60 ml/min/173m2组中观察到较小的非显著风险降低。在所有亚组中，DPP-4i利格列汀均与白蛋白尿改善无关。尽管没有发现SGLT2i引起白蛋白尿消退的eGFR亚组分析数据，但DAPA-CKD研究数据显示达格列净可使大量蛋白尿消退（eGFR 30~60 ml/min/1.73m2）。 持续治疗，长期获益 在长期随访中，SGLT2i可降低T2DM患者的UACR，降低白蛋白尿发生和进展的风险，并促进白蛋白尿消退[11]。GLP-1RA和DPP-4i对UACR和白蛋白尿的影响需要进一步研究[11]。此外，无论基线eGFR和白蛋白尿水平如何，SGLT2i均可改善T2DM患者的UACR和白蛋白尿。新型降糖药对UACR变化及白蛋白尿的短期影响数据仍然有限，需要进一步研究[11]。 在T2DM合并CKD患者中，应用新型降糖药持续治疗可延缓CKD的发生与进展[2-5]。临床实践中，对UACR或白蛋白尿的常规监测可为新型降糖药治疗效果提供信息。目前证据表明，SGLT2i治疗可改善T2DM患者的UACR和白蛋白尿水平，持续治疗能给患者带来长期获益[11]。  专家简介  陈璐璐 教授 华中科技大学同济医学院附属协和医院内分泌科 二级教授、主任医师，医学博士，博士研究生导师，享受国务院政府特殊津贴专家。 任中华医学会内分泌学分会第十届委员会副主任委员，中国女医师协会糖尿病专业委员会副主任委员，国家药品监督管理局药品审评中心首批特聘专家，湖北省糖尿病学会前任主任委员，湖北省内分泌学会前主任委员，湖北省预防医学会心血管代谢病医师分会副主任委员，湖北省糖尿病与代谢病临床医学研究中心主任，湖北省内分泌及糖尿病质量控制中心主任。 承担及参与国家重点研发计划重点专项研究、多项国家自然科学基金、十一五支撑计划、卫生部科学基金、湖北省自然科学基金、湖北省科技厅重大攻关项目、湖北省卫生厅重点项目。在Lancet Diabetes Endocrinology等国内外学术刊物上发表论著及专业文章410篇，其中SCI文章98篇。 参考文献 1. Zhang XX, et al. J Diabetes Res. 2020 Feb 3; 2020: 2315607. doi: 10.1155/2020/2315607. 2. Cosentino F, et al. Eur Heart J. 2019; 41(2): 255-323. 3. Palmer SC, et al. BMJ. 2021; 372: m4573. 4. Rangaswami J, et al. Circulation. 2020; 142(17): e265-e286. 5. Mosenzon O, et al. Cardiovasc Diabetol. 2021; 20(1): 92. 6. Kanda E, et al. Clin Exp Nephrol. 2018; 22(6): 1446-1475. 7. Heerspink HJL, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019; 7(2): 128-139. 8. Levey AS, et al. Am J Kidney Dis. 2020; 75(1): 84-104. 9. Chewcharat A, et al. Int Urol Nephrol. 2020; 52(9): 1733-1745. 10. Luo Y, et al. Clin Drug Investig. 2018; 38(12): 1089-1108. 11. Liu G, et al. Diabetes Ther. 2023 Mar 13. doi: 10.1007/s13300-023-01391-8. 12. Chu L, et al. Clin Ther. 2021; 43(9): 1558-1573. 13. Jitraknatee J, et al. Sci Rep. 2020; 10(1): 6205. 14. Wu B, et al. BMJ Open Diabetes Res Care. 2016; 4(1): e000154. 15. KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease. Kidney Int Suppl. 2013; 3(1): 1-150. 16. Afkarian M, et al. J Am Soc Nephrol. 2013; 24(2): 302-308. 17. Salinero-Fort M, et al. J Diabetes Compl. 2016; 30(2): 227-236. 18. Jiang G, et al. Kidney Int. 2019; 95(1): 178-187. 19. Norris KC, et al. BMC Nephrol. 2018; 19(1): 36. 20. ADA. Diabetes Care. 2021; 45(Suppl 1): S175-S184. 21. ADA. Diabetes Care. 2021; 45(Suppl 1): S125-S143. 22. Cao H, et al. Diabetes Obes Metab. 2022; 24(8): 1448-1457. （来源：《国际糖尿病》编辑部） |
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