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*仅供医学专业人士阅读参考 癌症会转移、转移很致命，这一点大家都非常清楚，但癌症转移的过程和机制，其实还有很多细节并不为科学界所知，需要一点点掰开细说。 举个例子，构成癌症原发灶和转移灶的，一定是同一群癌细胞吗？做一下活检和基因检测就会发现，原发和转移灶内癌细胞的基因突变谱有时非常相似，有时却差异明显，系统性抗肿瘤治疗的效果，也就因此有些摇摆不定。 今天在《自然》首页刷屏的TRACERx研究最新成果论文之一，就从非小细胞肺癌（NSCLC）“进化树”的角度，揭示了癌症转移灶许多特点的成因：肿瘤转移在原发肿瘤进化过程中的发生时间点，以及导致转移灶的癌细胞是否来自多个不同亚克隆，都会影响到转移病灶的生物学行为，进而影响患者的临床结局[1]。  论文首页截图 TRACERx研究的名号，相信从事肺癌相关研究的工作者近年来都有耳闻，这项由英国学者主持的前瞻性研究，是对NSCLC患者病灶进行多个区域、纵向取样并开展遗传分析，跟踪癌症的进化轨迹，并以相关发现来指导临床精准治疗，研究者们这回在《自然》及《自然·医学》上同步发表了七篇论文，确实够有分量。 下面奇点糕要解读的这篇论文，聚焦的是TRACERx研究队列中126例患者（均为I-III期可手术初治患者）原发肿瘤、淋巴结转移（限N1/N2）、复发或远处转移灶在进化树方面的不同，研究者通过全外显子组测序（WES）等手段，分析了肿瘤转移的发生时间和模式，还评估了现有组织活检能否充分描绘肿瘤的进化树。 先从转移（淋巴结转移 远处转移）发生的时间点说起，在肿瘤进化中有“遗传分歧”（Divergence）的概念，即原发灶与转移灶在基因突变等方面的明显差异，这有助于判断转移发生的具体时间。 研究者将遗传分歧进一步分为“早期分歧”和“晚期分歧”两种情况，这个定义看一组例子就好理解了：患者1原发肿瘤中有一组特定基因突变，是淋巴结和肋骨转移灶中根本找不到的，说明在这些转移灶形成后，原发肿瘤内发生了一次完全的“克隆清扫”（Clonal Sweep）事件，某个癌细胞亚克隆成功称王称霸。 而患者2的原发肿瘤和所有转移灶中，都能够检出同一组基因突变，这种情况就被定义为“晚期分歧”。从研究数据来看，早期和晚期分歧的比例大约是1:3，这与既往许多研究结论都不同，对此研究者们作了分析：如果只对原发肿瘤单一区域取样作活检，那83%的晚期分歧会被误判为早期，也凸显了多点取样的重要性。 早期分歧和晚期分歧的区别和占比 此外分析还显示，早期分歧更多出现在确诊时仍吸烟的患者中，换句话说，吸烟可能对原发肿瘤的克隆清扫事件有催化作用，手术后的铂类辅助化疗也可能通过对癌细胞施加选择压力，当了一回“催化剂”。另外，原发肿瘤大小不超过8毫米也是早期分歧的高发人群，这可能会影响到未来临床实践对肺结节的管理模式。 接下来，研究者们对患者转移灶中的癌细胞查起了户口，分析这些癌细胞是来自单一亚克隆还是多个不同亚克隆，是否来自不同的进化谱系，还评估了癌细胞来源与临床结局的关系。 在全部126例患者中，40例（31.7%）患者的淋巴结转移或远处转移，是来自原发肿瘤中的多个不同亚克隆，而且与更高的癌症胸外复发风险有关，同期在《自然》发表的另一篇论文显示，这类转移往往提示患者不良的生存预后[2]。且研究者们还认为，受转移灶取样次数不足的限制，31.7%的比例可能仍属低估。 另外，在19例淋巴结转移后出现疾病复发/进展的患者中，分析显示有13例患者的疾病复发/进展来自原发肿瘤亚克隆，仅有3例源自淋巴结转移灶，说明淋巴结转移虽然有转移潜力，但导致肿瘤进一步播散或转移的可能性并不是很大。 单克隆/多克隆来源，单谱系/多谱系来源的影响 最后，研究者们分析了具有转移能力肿瘤亚克隆的特征，发现它们相比未播散的其它亚克隆确实“更强大”，在原发肿瘤内各个区域的癌细胞分数（CCF）更高，分布的区域也更大，大概也算是强者多占地盘吧，而这与基因层面的正选择（Positive Selection）有关，例如TP53基因就与亚克隆的播散能力高度相关。 总而言之，TRACERx研究的一步步推进，为我们勾勒出了NSCLC转移过程中复杂的进化树，这至少提示不能对所有肿瘤病灶一概而论，在理想状况下对各处转移灶分别取样、完善检查以明确进化谱系，才能实现真正意义上的高度精准化抗肿瘤治疗，希望这一天早日到来吧。 参考文献： [1]Al Bakir M, Huebner A, Martínez-Ruiz C, et al. The evolution of non-small cell lung cancer metastases in TRACERx[J]. Nature, 2023. [2]Abbosh C, et al. Tracking early lung cancer metastatic dissemination in TRACERx using ctDNA[J]. Nature, 2023. 本文作者丨谭硕
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