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2023年4月14日至19日期间，美国癌症研究协会（AACR）年会将在奥兰多盛大召开。在本次大会上，有诸多重磅癌症研究进展公布，其中，四代EGFR/ALK抑制剂备受关注。EGFR是非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的治疗靶点之一，EGFR-TKI治疗已经在这类患者中显示出很好的临床效益。但不幸的是，大多数患者在接受一二三代EGFR-TKI治疗一段时间后都不可避免地出现进展。最常见的靶向耐药突变是T790M和C797S。 话题推荐：
为了防止耐药继发性突变对治疗效果的影响，下一代EGFR-TKI必须同时对治疗继发突发和原突变体具有活性。在这项进一步的临床前研究中，评估了四代EGFR-TKI BBT-207在EGFR T790M和C797S突变驱动的NSCLC肿瘤模型中延缓肿瘤再生或延长生存期的活性。厂家：Bridge Biotherapeutics公司临床前研究结果显示，BBT-207对激活和获得性EGFR突变体具有广泛的活性，对Ba/F3 EGFR DT、LT、DC、LC、DTC、LTC的抗增殖活性分别为4、4、1、16、5和8nM，而对Ba/F3 EGFR 野生型(WT)（184 nM）具有高选择性。在无细胞体外激酶试验中，BBT-207对抗奥希替尼的EGFR L792H三突变体、DTL和LTL的IC50值也<5 nM。在Ba/F3 EGFR DT、LT、DC、LC、DTC、LTC CDX模型和EGFR DTC PDX模型中，每日一次（QD）单药给药导致肿瘤显著消退。BBT-207在Ba/F3 EGFR DC CDX模型中表现出持续的抗肿瘤疗效。此外，BBT-207在PC-9/EGFR DTC_Luc BM模型中发挥了剂量依赖性的颅内抗肿瘤活性，并提高了小鼠的存活率。总而言之，BBT-207有望增强EGFR突变NSCLC的治疗，无论是获得性耐药还是早期治疗，都具有治疗或预防中枢神经系统转移的潜力。首次针对携带EGFRm并曾接受EGFR-TKI治疗的患者的人体研究于2023年在美国开始登记。脑转移在ALK阳性NSCLC中很常见，诊断时的发病率为40%，由于第一代ALK-TKI克唑替尼的脑穿透有限，疾病进展后的发病率为60%。第二代（色瑞替尼、阿来替尼、布加替尼、恩沙替尼）和第三代（洛拉替尼）ALK-TKIs比克唑替尼有更高的颅内反应，但仍然受到耐药突变出现的限制，最常见的是含有G1202R的单一和复合突变。NVL-655是一种新型脑部渗透性、ALK选择性抑制剂，用于克服现有治疗的某些局限性。其设计具有以下特点：①NVL-655被设计用于对第一代、第二代和第三代ALK抑制剂产生耐药性的肿瘤，包括具有溶剂前沿G1202R突变或G1202R/L1196M（GRLM）、G1202R/G1269A（GRGA）或G1202R/L1198F（GRLF）复合突变的肿瘤。②NVL-655针对中枢神经系统（CNS）渗透性进行了优化，以改善CNS转移患者的治疗选择。③NVL-655设计突出了ALK选择性，以减少与原肌球蛋白受体激酶（TRK）家族结构相关的靶外抑制导致的CNS不良事件。此前，已有报道证明，在Ba/F3 EML4-ALK v1 G1202R/L1196M临床前模型中，NVL-655具有颅内活性。而此次的研究结果，进一步证明了在含有EML4-ALK v3 G1202R的临床前患者衍生模型中NVL-655的颅内活性。研究结果显示，NVL-655抑制含有EML4-ALK v3 G1202R的YU-1077细胞的活力（IC50 <1 nM），其效力是洛拉替尼的10倍。通过ALK、ERK和S6磷酸化来测量，NVL-655在≤10 nM时完全抑制ALK信号，而≥100 nM的洛拉替尼则需要达到类似的抑制作用。其他ALK-TKIs在活力和信号分析中对YU-1077细胞的活性有限，与G1202R突变对第一代和第二代ALK-TKIs的抗性一致。在脑内植入YU-1077细胞的小鼠中，MRI扫描证实，在0.5和1.5 mg/kg NVL-655治疗后，肿瘤迅速消退。患者衍生模型被广泛认为是评估新疗法和耐药性最相关的疾病模型之一。使用来自阿来替尼复发患者的异种移植模型，研究人员发现NVL-655对含有ALK G1202R突变的脑肿瘤具有较高的颅内活性，该突变赋予了对多种ALK-TKIs的耐药性。VL-655正在进行I/II期临床试验，用于晚期NSCLC和其他ALK重排或激活ALK突变的实体肿瘤患者（ALKOVE-1试验，NCT05384626）。
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