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水蛭的化学成分及药理作用 近些年，随着对水蛭研完的不断深入，水蛭已被较为广泛的应用于心脑血管疾病的治疗，本文针对水蛭的 化学成分及药理作用进行综述。 水蛭最早收载于（神农本草经)，是一味经典的破血 逐瘀药。临床用于血滞闭经、癌瘕积聚，以及跌打损伤 等瘀血阻滞之证。中国药典收载的是环节动物水蛭科的蚂蟥和水蛭及柳叶蚂蟥等的干燥体。
1.化学成分研究 水蛭主含蛋白质，含有17种氨基酸，水解氨基酸含量达49.4%，包括人体必需的8种氨基酸，其中谷氨酸含量高达8. 3%;还含有Zn、Mn、Fe，Co. Cr、 Se，Mo、Ni等14种微量元素。不同种水蛭分离出活性成分是不相同的，大致可分为两大类：一类是直接作用于凝血系统的成分，包括凝血酶抑制剂，以及其他一些血液凝固的物质，如水蛭素、菲牛蛭素、森林山蛭素等; 第二类是其他蛋白酶抑制剂及其他活性成分，如溶纤素、待可森等。水蛭素是水蛭的主要有效药用成分，是一种含有65个氨基酸残基的单链多肽，分子量为7000D左右，其氨基端含三个二硫键，可与凝血酶的催 化位点结合；63位的酪氨酸硫酸化提高了水蛭素与凝 血酶的结合能力。从而增强了水蛭素抗凝血作用的特异性，目前，已分离鉴定出七种异构体。 水蛭素的二级和三级结构对其抗凝活性起决定性作用，二硫键是决定其分子结构的稳定性，保持高抗凝 活性的关键。如果二硫键被氧化或还原，或分子发生了 蛋白降解，或失去酸性的一端氨基酸也会失去与凝血酶 结合的能力。它仅存于新鲜水蛭的唾液中，水蛭素在千 燥状态下稳定，室温下可稳定6个月，80°C下15分钟不被破坏。pH值升高则稳定性下降，在0. lmol / LNaOH 或0. lmol/L HCL中可稳定15分钟，胰蛋白酶和a- 糜蛋白酶不破坏水蛭素的活性，而番木瓜蛋白酶、胃蛋 白酶和枯草杆菌蛋白酶A则使之失去活性。水蛭素溶于 水和0. 9%氯化钠中，不溶于乙醇和丙酮等。 2.药理作用 2. 1抗凝作用 水蛭中发现了多种物质，它们在凝血机制的不同环节起抑制作用。如凝血酶抑制剂水蛭素变异体家族， 凝血因子Xa抑制剂antistasin. ghilanten;凝血因子X III抑制剂tridigen;血小板糖蛋白抑制剂decorsin、 omatin;胶原诱导血小板聚集抑制剂Calm、Lapp等。 水蛭素是世界公认的最强的凝血酶特异性抑制剂， 它对凝血酶的抑制具有选择性和特异性，它仅抑制止血系统中的凝血酶，并不干扰体液或细胞因子，其抑制作用也不需其他凝血因子或血浆成分参加；它与凝血酶的亲和力极强.在很低的浓度下即可中和凝血酶。水蛭素与凝血酶以1:1的比例结合后形成一种非共价复合物， 这种复合物极其稳定，解离常数为10〜12数量级，而且反应速度极快。它能阻止凝血酶对纤维蛋白原的作 用，从而阻碍血液凝固。同时，水蛭素还抑制了凝血酶与血栓调节蛋白（TM)的结合.从而阻断了凝血酶一TM 介导的蛋白C活化，进而发挥了水蛭素的抗凝血作用。 水蛭素的抗凝血作用与肝素不同，它不依赖于其他内源 性抗凝因子，也不受血小板第4因子和富组氨酸糖蛋白的影响。 2. 2抗血栓作用 血管内血栓的形成，最根本的过程是由凝血酶引起的凝血作用。水蛭有直接溶解血栓的作用，它不仅可以与血浆中游离的凝血酶结合，还可中和与纤维蛋白结合的凝血酶，故水蛭素对各种血栓病均有效，尤其对弥漫 性血管内凝血作用显著。水蛭的抗血栓作用是多方面 的、多环节的、多途径的。目前公认血管内皮损伤(如 动脉粥样硬化斑块溃疡、破裂，高血压动脉硬化是诱发血栓形成的主要原因。其机制是：导致局部血管舒缩功 能障碍，合成与分泌缩血管物质增多，如内皮素，血管 紧张素转换酶.舒血管物质减少。如一氧化碳、前列环素：导致血液凝溶机制障碍，合成与分泌促凝血因子，还使纤溶酶原激活物及其抑制代谢失衡:促进血管平滑 肌增殖，通透性增加，分泌白介素-1，促进炎症反应。 经研究，水蛭能使高脂动物动脉粥样硬化病变明显减 轻，内皮损伤基本恢复.半滑肌细胞增殖不明显，降低了过氧化脂质对内皮的损伤，抑制了诱导的动脉内皮素基因的表达。水蛭素能抑制被诱导的内皮通透性增高现象。 众所周知，阿司匹林是临床常用的抗血小板药物， 具有失活环氧化酶，抑制血小板中血栓素A2形成，从 而抑制血小板聚集和抗血栓作用。但临床讲究发现还有 一部分患者尽管每天接受阿司匹林治疗，仍发生血管事 件，这部分人被称为阿副匹林抵抗。 有人采用水蛭素与阿司匹林合用治疗脑梗塞，临床实验表明，当阿司匹林与水蛭素合用时，水蛭素主要作 用与内源性凝血系统，而阿司匹林也能抑制凝血酶原在 肝内的形成，两者合用可使ATPP延长，从而防止血栓 进一步形成.并且该方法具有安全性。 ① 3抗肿瘤作用 水蛭的高抗凝作用有利于抗癌药理活性物质（如 锰.镁，锌等元素)及免疫活性细胞侵入癌组织而杀伤癌细胞。 2. 4降血脂作用 动物实验表明，水蛭能显著降低高脂动物的血清胆固醇，甘油三酯，低密度脂蛋白，并提高高密度脂蛋白水平。 2. 5对脑血肿，皮下血肿作用 实验证明，凝血酶是神经毒性介质之一，低剂量能保护神经元和胶质细胞免受低血糖、缺血等损伤导致的 细胞死亡，大剂量则可导致脑水肿、脑细胞不可逆损伤 及脑细胞凋亡。方琪等人将不同剂量的凝血酶和水蛭 索注入SD大鼠尾状核，尼莫地平腹腔注射。采用干湿重法、免疫组化法、原位末端缺口标记法及镜下观察在 不同时点大鼠脑含水量、细胞骨架蛋白、神经元凋亡数 及组织学变化。结果表明：注入水蛭素的大鼠的脑含水 量及脑细胞水肿程度显著低于未注入水蛭素的大鼠，提示凝血酶所致脑水肿可被水蛭素有效抑制。而钙离子拮 抗剂尼莫地平能减轻或延迟凝血酶对脑细胞的毒性作 用，起到保护神经元的作用。随着科学技术的日益发展， 人们对水蛭的研究日趋深入，研究领域日趋扩大，其药理作用正在被更多的挖掘出来并为人们所利用，在临床 上不限于抗凝、抗栓这些方面。可以预料，通过对水蛭 的全面深入的研究，能使水蛭这一传统的中药焕发出新 的活力，扩大其防治疾病的领域，更好的为人类的健康服务。 （黑龙江省中医研究院王蒙萌杨永波） END |
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