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氟与钾的缠缠绵绵
由于氟独特的性质，氟取代已成为药物和材料开发的首选策略。氟化试剂可分为亲核氟化试剂（如KF、吡啶氢氟酸盐HF-pyridine）和亲电氟化试剂（如Selectfluor和NFSI）。一般来说，亲核氟化试剂比亲电氟化试剂更便宜，原子经济效益也更高。在最常见的亲核氟化试剂中，KF价格便宜，且易于处理。因此，基于KF的氟化方法，是化学家们非常期待的。 
然而，KF本身并不是一个很好的亲核试剂。其主要原因之一是K+离子和F-离子之间的高亲和力。KF仅在水等高介电常数的质子溶剂中可溶并解离。然而，水和氟之间的强氢键显著降低了氟的亲核性。KF在大多数有机溶剂中不太溶解，主要以离子对的形式存在，而不是在溶液中解离的自由离子。即使在高极性非质子溶剂中，如DMF，其溶解度和解离程度都很小。 氟公子：你看我堂兄NaCl他们两口子，各忙各的，绝不纠缠！氟公子：......我是真的氟了...... 前面几期推文中，我们了解到，TBAF和TMAF如果想摆脱第三者水分的纠缠，只需给自己来一套高档战甲（叔丁醇或叔戊醇），就能重获自由。但KF本来就是一对啊，怎么帮氟老兄加持战斗力呢？
新概念：非平衡离子对驱动剂
为了增强KF的反应性和减少扭曲的过渡态（下图中的TS-2），一种策略是反离子K+被一个体积巨大而笨重的阳离子（例如，Bu4N+）替换，但这种替换增加了成本，而且因为较高的碱性导致了副反应，如消除反应。或者采用对钾离子具有高度亲和力的络合剂，如K222，18-冠-6等。但这些试剂相对较贵，且用量较多。
Gerald B. Hammond和Bo Xu等人在2021年的一篇文献中（Org. Lett. 2021, 23, 9640−9644），针对上述问题提出了一个亲核氟化的新概念，非平衡离子对驱动剂辅助的亲核取代途径（SNip, an unbalanced ion-pair promoter-assisted nucleophilic substitution pathway，下图所示）。虽然这个概念有些陌生，但实际所用试剂都是大家比较熟悉的一系列季铵盐，如四丁基硫酸铵。非平衡离子对由一个体积庞大的、电荷离域的阳离子和一个体积小的、电荷定域且容易接近的阴离子组成。在一个非平衡的离子对中，由于阳离子的尺寸较大，阳离子和阴离子之间的亲和力相对较小。在低介电常数的溶剂中，不平衡离子对的阴离子A−可以与KF离子对相互作用形成三离子体(下图中的T）。在过渡态中，阴离子A有助于钾离子脱离氟离子。该离子对的使用，极大地加速了KF的亲核氟化反应速率。而且，在该条件下，反应对水是不敏感的。
反应条件优化
在上述概念的指导下，对氟化反应进行了优化，研究了反应的溶剂效应，不同离子对的促进作用，以及离去基的影响。结果如下所示： 
底物拓展
磺酰氟的合成
克级反应
拓展阅读 关于KF反应性能的改进，剑桥大学的Véronique Gouverneur等人曾提出过“氢键相转移催化剂”（HB-PTC, Hydrogen Bonding Phase-Transfer Catalysis）的概念，有兴趣的朋友可以了解一下（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 7, 2878–2883）。 
实验操作
很多离子对都是市售试剂，也可以非常方便地由四丁基氢氧化铵和相应的酸反应制备： General procedure (using tetrabutylammonium sulfate as an example). To a round bottom flask loaded with tetrabutylammonium hydroxide (50 wt%) (10.0 g, 19.3 mmol, 2.0 equiv), distilled water (10 mL) was added at room temperature. Then the mixture was cooled using an ice bath, and concentrated sulfuric acid (98%wt) (0.52 mL, 9.6 mmol, 1.0 equiv) was added dropwise until the pH of the reaction mixture was between 6-8. Then the water in the reaction mixture was removed under reduced pressure. Toluene (10 mL x 2) was added to the reaction mixture and then was removed in a vacuum (to further reduce the water content). After drying, a white solid (5.5 g) was obtained.General procedure for nucleophilic fluorinationA 10-mL vial fitted with a stirring bar was charged with R-X (0.5 mmol, 1 equiv), KF (1.5 mmol, 3 equiv), promoter C10 (0.1 mmol, 0.2 equiv) and t-BuOH/H2O (100:3) (2 mL). The mixture was stirred over 4 h at 90 °C with a metal heating module. After completion, the reaction mixture was extracted with ethyl ether (7 mL × 3). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (ethyl acetate/hexanes) to obtain fluorinated product 2.
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