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多黏菌素是一类单独的抗生素，包括多种不同的化合物。然而，仅有多黏菌素B和多黏菌素E(也称为黏菌素)应用于临床。它们是从多粘类芽孢杆菌(Paenibacilluspolymyxa)中分离出来的，在20世纪50年代开始用于临床。肌内注射黏菌素过去用于治疗革兰阴性菌感染，但在开始使用氨基糖苷类抗生素以后，黏菌素因其严重的副作用(尤其是肾毒性)而逐渐被放弃。最近，静脉用多黏菌素B和黏菌素更常用于治疗对其他抗菌药物泛耐药的医院感染，尤其是假单胞菌属(Pseudomonas)和不动杆菌属(Acinetobacter)感染。还以雾化形式用于囊性纤维化患者。多黏菌素B和黏菌素的化学结构几乎完全相同，作用机制、耐药模式和抗菌谱也相近，但药动学和药效学差异很大。多黏菌素类药物是杀菌药物，与革兰阴性菌细胞外膜的脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)和磷脂结合，竞争性取代膜脂磷酸基团上的2价阳离子，从而破坏细胞外膜，导致细胞内含物外漏，最终使细菌死亡。除杀菌作用外，多黏菌素还能够结合并中和脂多糖，可能减轻血液循环中内毒素的病理生理作用。 抗菌谱 多黏菌素的抗菌谱窄，仅限于一部分革兰阴性杆菌，主要用于治疗多重耐药菌感染，例如，耐碳青霉烯类肠杆菌目[如大肠埃希菌(Escherichia coli)、肺炎克雷伯杆菌(Klebsiella pneumoniae)、某些肠杆菌属(Enterobacter)]、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)。其他敏感菌还包括流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、百日咳杆菌(Bordetella pertussis)、嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)、沙门菌属(Salmonella)、志贺菌属(Shigella)，以及大多数嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)菌株(在一项报告中，23份检测的分离株中有74%敏感)。另一方面，洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cepacia)、粘质沙雷菌(Serratia marcescens)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、变形杆菌属(Proteus)、普罗威登斯菌属(Providencia)和摩氏摩根菌(Morganella morganii)全都对多黏菌素类耐药。其他固有耐药的微生物包括所有革兰阳性菌和革兰阴性球菌。耐药性有差异的微生物包括气单胞菌属(Aeromonas)、弧菌属(Vibrio)、普式菌属(Prevotella)以及梭形杆菌属(Fusobacterium)。 耐药性 耐药率和耐药机制—多黏菌素耐药较为罕见，但有越来越多的报道显示耐碳青霉烯类革兰阴性杆菌对多黏菌素耐药。此外，研究发现了通过mcr-1基因的质粒介导多黏菌素耐药，这让人担心耐药性会持续广泛播散。仍在研究多黏菌素耐药的机制，但一种常见机制似乎是脂多糖脂质A成分的修饰。其他机制可能包括停止产生脂多糖或主动外排系统激活。体外试验已经证实有些菌株对黏菌素异质性耐药。也有报道介绍，质粒介导的多黏菌素耐药性由修饰脂质A的酶(一种磷酸乙醇胺转移酶)引起，在体外这种耐药性可转移至其他细菌属，这让人担心多黏菌素耐药性可能变得更加广泛。在一项中国的研究中，研究者通过监测来自食用动物的大肠埃希菌分离株，首次发现了与体外黏菌素耐药性相关的质粒基因(mcr-1)，2014年，在来自肠杆菌科感染住院患者的1322株临床分离菌株中，发现16株(1.2%)存在这种基因。随后在世界各地都有这种耐药机制的报道。多黏菌素已在兽医学中使用多年，引出了从动物来源将耐药分离株传播给人类的问题。近年来一直在努力减少这些药物在兽医中的使用。药敏试验—对于黏菌素药敏试验，欧洲抗生素药敏试验委员会(European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST)和美国临床和实验室标准协会(Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI)均推荐使用微量液基肉汤稀释法。其他方法(例如，E试验、琼脂稀释法、纸片扩散法、Sensititre检测和Vitek-2)似乎并不可靠。2020年CLS和2022年EUCAST更新了多黏菌素的敏感性折点，推荐也有所不同。CLSI推荐的肠杆菌目、铜绿假单胞菌和不动杆菌属对黏菌素和多黏菌素B的敏感性折点是：MIC≤2μg/mL：中介，MIC≥4μg/mL：耐药，EUCAST推荐的肠杆菌目和铜绿假单胞菌对黏菌素的敏感性折点是：MIC≤2mg/L：敏感，MIC>2mg/L：耐药，EUCAST推荐的不动杆菌对黏菌素的敏感性折点是：MIC≤4 mg/L：敏感，MIC>4 mg/L：耐药。 药动学 多黏菌素B—多黏菌素B的给药方式是静脉给予硫酸多黏菌素B(活性形式)。多黏菌素B的药动学数据非常有限。大部分(>95%)多黏菌素B不通过肾脏清除。目前关于多黏菌素B血管外分布或渗透进入其他组织的了解非常少，但认为其与黏菌素类似，通常难以渗透进入肺、胸膜、骨骼和中枢神经系统。多黏菌素B无法从胃肠道吸收。有局部用剂型、不可吸收的口服剂型和眼用剂型。其他给药途径包括吸入给药和鞘内给药。 黏菌素—黏菌素有硫酸黏菌素和多黏菌素E甲磺酸钠(colistimethate sodium, CMS)两种形式。这两种形式均无法从胃肠道吸收。硫酸黏菌素只有局部用制剂和不可吸收的口服制剂。CMS是一种前体药物，静脉或吸入给药后水解生成数种衍生物，包括活性药物黏菌素。黏菌素与许多人体组织(肝、肺、肾、脑、心脏和肌肉)的细胞膜脂质紧密结合。静脉用CMS的药动学数据稀少。CMS的半衰期为124分钟，而黏菌素(碱)的半衰期为251分钟。计算出的黏菌素表观分布容积为0.34L/kg。CMS随尿液排泄，而黏菌素并非通过肾脏排泄。尚无在人体中通过胆汁排泄的报道。黏菌素在胸膜腔、肺实质、骨骼和脑脊液中的分布相对较少。黏菌素的脑脊液渗透率较低(脑脊液-血清比为5%)，未达到杀菌浓度。其他给药途径包括吸入给药和鞘内给药。 用法用量 由临床医生和药剂师组成的国际专家组发布了有关多黏菌素用法用量的共识指南。静脉给药—多黏菌素的杀菌作用具有浓度依赖性，但是几乎没有抗生素后效应。这些特性是其一日给药2次的原因之一。多黏菌素B和黏菌素之间的选择—多黏菌素适用于感染的全身性治疗时，我们通常首选多黏菌素B而不是黏菌素。例外情况是泌尿道感染，这种情况首选黏菌素。用于治疗多药耐药微生物感染时，多黏菌素常与其他抗菌药物联用。缺乏临床比较数据。然而，药动学数据和特征表明，给予多黏菌素B相比黏菌素能更快速、更可靠达到充足的药物浓度。多黏菌素B作为活性药物给予，而全身性使用黏菌素是作为前体药物给予，必须转化为活性药物；肾功能不会影响多黏菌素B的水平；即使在一定的肌酐清除率下，也有报道称黏菌素水平存在个体间差异。此外，多黏菌素B的肾毒性发生率比黏菌素低。由于多黏菌素B在肾外清除，所以其尿液浓度较低，而黏菌素的尿液浓度较高，因此黏菌素是泌尿道感染首选。 多黏菌素B—关于多黏菌素B最佳剂量的临床数据总体有限。我们给予一次性负荷剂量25,000U/kg(2.5mg/kg)，之后的日总剂量为25,000U/kg(2.5mg/kg)，分2次给药，一次12,500U/kg(1.25mg/kg)、每12小时1次。对于多药耐药菌(仍对多黏菌素敏感)感染的重症患者，我们将日总剂量增加到30,000U/kg。10,000U相当于1mg。在多数建模情况下，药物暴露与MIC的比值[浓度-时间曲线下面积(area under the concentration-time curve, AUC)与MIC的比值，即AUC/MIC]与杀菌活性相关性最好。虽然制药商推荐肾功能损害患者的剂量应降至15,000U/(kg·d)以下，但越来越多的药动学研究和临床数据提示，给予多黏菌素B时，不应该因为肾功能不全或进行透析调整剂量。我们不会因肾功能受损或者肥胖而调整多黏菌素B的剂量。 黏菌素 剂型和生产商推荐的用法用量—目前市面上有2种不同的黏菌素制剂可用于胃肠外给药，具体取决于所在地点。这两种制剂均含有可复溶的CMS粉，但配方不同，给药推荐也有所不同。一种制剂以黏菌素碱活性(colistin base activity)计，单位为mg，另一种制剂以CMS计，单位为IU；150mg黏菌素碱活性约相当于450万IU CMS(1mg黏菌素碱活性相当于约30,000IU CMS或2.4mg CMS)。在美国，销售的黏菌素制剂为小瓶装，每瓶含有150mg黏菌素碱活性。制药商对这种产品的推荐剂量是肾功能正常的患者为2.5-5mg/(kg·d)黏菌素碱活性，分2-4次等剂量给药[约相当于75,000-150,000IU/(kg·d) CMS]。肾功能不全时应降低剂量。许多欧洲国家及其他地区，市售黏菌素制剂为小瓶装，每瓶含有100万或200万IU CMS。制药商对这种产品推荐剂量是肾功能正常患者为CMS 900万IU/d(约相当于黏菌素碱活性300mg/d)，分2或3次给药。对于危重患者，需要给予900万IU负荷剂量。肾功能不全时应降低剂量。采用理想体重而非实际体重计算剂量，发生不良反应风险更低。 剂量优化—仍不确定黏菌素的理想剂量，采用推荐剂量范围中的最大剂量[例如，先给予负荷剂量，然后每12小时给予450万U CMS(150mg黏菌素碱活性)]可能对多药耐药微生物或严重疾病更合适，但有限临床数据的结果不一。我们建议采用初始负荷剂量900万IU CMS(300mg黏菌素碱活性)。由于一些研究已经提示，即使采用高剂量，黏菌素的血浆水平最初可能仍不能超过某些革兰阴性微生物的MIC，所以有人提出改变剂量(例如，给予负荷剂量)以更快达到治疗水平。临床经验显示，使用黏菌素负荷剂量通常更好。一项研究检验了负荷剂量的观点，该研究纳入25例危重患者，共有28次由革兰阴性杆菌(仅对黏菌素敏感，某些情况下也对氨基糖苷类药物敏感)导致的菌血症或呼吸机相关肺炎的临床发作。给予900万U负荷剂量的CMS(300mg黏菌素碱活性)，随后每12小时给予450万U CMS(150mg黏菌素碱活性)，肾功能不全者调整给药间隔。有14例患者还同时接受氨基糖苷类或碳青霉烯类治疗。82%的患者获得临床治愈。另一项研究评估了相同剂量黏菌素，接受该剂量的患者与年龄、感染严重程度和感染类型匹配但接受600万U CMS(200mg黏菌素碱活性)的历史对照者相比，前者的治愈率更高(63% vs 41%)，而肾毒性风险没有增加。其他研究评估使用更高剂量(包括使用负荷剂量的给药方案)的肾毒性发生率，可逆性急性肾损伤的发生率为17%-44%，经过剂量调整，所有这些患者均能完成治疗。肾毒性的此发生率范围与历史发生率(未使用负荷剂量时)相当。 监测—全身性使用多黏菌素期间应密切监测肾功能。如果患者在接受黏菌素时肌酐清除率下降，应相应减少剂量；多黏菌素B的剂量不必减少。针对肾功能的最佳剂量调整仍不完全清楚；国际专家组提出针对特定肌酐清除率水平的调整，以达到特定的黏菌素目标水平。由于多黏菌素通常用于其他抗生素选择很少的多药耐药菌感染，在急性肾损伤时停用多黏菌素的决定应个体化，并权衡肾衰竭的风险和缩减感染治疗风险。国际专家组还推荐对多黏菌素进行治疗药物监测，部分原因是其对多药耐药菌的疗效与毒性之间的治疗窗很窄。推荐的目标水平是稳态浓度2mg/mL。但对多黏菌素进行的治疗药物监测尚未普及。吸入给药—多黏菌素B和黏菌素均可通过雾化器吸入给药，且已有使用。吸入性黏菌素可用于治疗有慢性铜绿假单胞菌感染的囊性纤维化患者。然而，吸入性粘菌治疗革兰阴性菌肺炎的作用仍存在争议，临床实践有很大差异。鉴于相关数据存在一定争议(见下文)，并且缺乏随机试验显示明确获益，我们不常规使用吸入性黏菌素治疗革兰阴性菌肺炎，但在特定多重耐药患者中，吸入性黏菌素是全身性抗生素治疗的有用辅助治疗，尤其是在使用多黏菌素类进行全身性治疗时，因为其对肺的渗透性较差。多黏菌素B引起气道并发症的可能性更高，因此黏菌素是首选的吸入性多黏菌素。我们不使用吸入性多黏菌素B。若使用吸入性黏菌素，应谨慎给药。人们会担心，使用吸入性黏菌素可能会在已经对其他药物广泛耐药的微生物中选择出对黏菌素耐药的微生物，并且尚不了解其对ICU长期微生物学的影响。此外，该药的分解产物可对肺组织造成直接损伤，引发可能严重和危及生命的副作用。如果将制剂稀释后超过24小时才给药，则尤其如此。如果黏菌素要用于雾化吸入，必须在混合后立即给药。尚不确定吸入性黏菌素的最佳剂量，剂量范围为一次75-150mg黏菌素碱活性(相当于225万-450万IU CMS)、一日2次。我们通常以一次150mg、一日2次开始治疗。总体而言，评估吸入性黏菌素在肺炎患者中获益的数据相互矛盾，随机临床试验并未显示临床治愈情况改善。一项随机试验纳入149例革兰阴性菌所致呼吸机相关肺炎患者，与静脉给予黏菌素加亚胺培南相比，吸入性黏菌素加亚胺培南能更快消除呼吸衰竭、更快根除病原微生物，但两组的临床治愈率、ICU住院时间和死亡率均相当。另一项随机试验纳入100例由鲍曼不动杆菌或铜绿假单胞菌引起的呼吸机相关肺炎患者，比较了吸入性黏菌素与吸入性生理盐水，所有患者还都接受了静脉给予抗生素。虽然吸入性黏菌素增加了呼吸系统分泌物中病原微生物的根除率，但临床结局并无差异，吸入性黏菌素还增加支气管痉挛的发生率。相比之下，一项包含9项观察性研究的meta分析显示，与仅静脉给予黏菌素相比，雾化吸入黏菌素联合静脉给予黏菌素治疗多重耐药性医院获得性肺炎时，治愈率更高且死亡率更低 鞘内给药—多黏菌素B或黏菌素鞘内给药和脑室内给药已用于治疗多药耐药革兰阴性菌引起的中枢神经系统感染。鞘内给予多黏菌素是作为全身性抗生素治疗的辅助手段。由于多黏菌素B的临床经验有限，一些专家倾向于黏菌素鞘内给药或脑室内给药而不是多黏菌素B。由于不同研究文献中使用剂量不同，尚未确定最佳剂量。美国感染病学会(Infectious Diseases Society of America, IDSA)指南的推荐如下：黏菌素–一日10mg CMS(相当于125,000IU或4.2mg黏菌素碱活性)，一日1次或分2次给予、每12小时1次。多黏菌素B–成人5mg/d(50,000IU/d)，儿童2mg/d。 不良反应 静脉给予多黏菌素最重要的副作用是肾毒性；也会发生神经毒性，不过更难以界定其发生频率和严重程度。 肾毒性—全身性给予多黏菌素期间，应密切监测肾功能，全身性给药可导致血尿、蛋白尿以及急性肾小管坏死引起的少尿和急性肾功能衰竭。黏菌素应根据肾功能不全调整剂量；多黏菌素B可能没有必要根据肾功能调整剂量。应尽量避免同时使用肾毒性药物。使用多黏菌素时可逆性肾毒性的发生率为20%-60%，但发生率范围较广，至少部分原因是肾毒性的定义存在差异，以及给药方案和存在基线肾功能不全时剂量调整方案存在很大差异。此外，由于在接受多黏菌素治疗的患者中，疾病严重程度不同、混杂的晚期慢性疾病以及同时使用肾毒性药物的可能性较高，可能难以确定药物毒性对发生急性肾衰竭的相对促进作用。一些观察性研究提示，黏菌素的肾毒性发生率高于多黏菌素B。例如，一项回顾性研究纳入173例接受多黏菌素治疗多药耐药革兰阴性菌感染的危重患者，结果显示，接受黏菌素治疗的患者(n=106)中有60%发生肾毒性，而接受多黏菌素B治疗的患者(n=67)中有42%发生肾毒性。大多数患者的肾衰竭为可逆性，仅有1例患者发生了终末期肾病。据报道，年龄较大、先前已存在肾功能不全、低白蛋白血症和同时使用非甾体类抗炎药，都是黏菌素诱导肾毒性的危险因素。关于多黏菌素B相关肾毒性的危险因素的数据有限。由于维生素C具有抗氧化特性，已有人假设静脉给予维生素C是可能有效预防肾毒性的辅助方法。虽然其与多黏菌素相关肾毒性的可能性更低有关，但一项小型随机试验并未显示静脉给予维生素C具有保护作用，该试验纳入28例接受黏菌素加或不加静脉给予维生素C的患者，两组患者的急性肾损伤发生率分别为54%和60%。关于多黏菌素长期使用对肾脏作用的数据极少。在一项研究中，17例患者接受静脉黏菌素治疗4周以上，未发现严重毒性，在治疗过程中，患者的血清肌酐值中位数与基线值相比上升了0.25mg/dL(22μmol/L)，但在治疗结束时恢复至接近基线水平。 神经毒性—多黏菌素可导致头晕、无力、面部和肢体末端感觉异常、眩晕、视觉障碍、意识模糊、共济失调和神经肌肉阻滞，神经肌肉阻滞可引起呼吸衰竭或呼吸暂停。其他神经系统表现包括精神病性症状、昏迷、惊厥、上睑下垂、复视、反射消失、吞咽困难以及发音障碍。与氨基糖苷类药物诱导的神经肌肉阻滞不同，多黏菌素引发的神经肌肉阻滞是由于非竞争性阻滞，新斯的明无法逆转。初步研究报道，黏菌素相关神经毒性的发生率大约为7%；感觉异常是主要的神经毒性不良事件。多数患者中报道的毒性在4日内出现，且该毒性更多见于女性，但发生率并不会随着年龄的增长而上升。然而，自1999年起发表的6项研究中，230例患者中仅有2例出现疑似黏菌素神经毒性；停用该药后这些临床表现消退。由于这些患者中许多接受镇静治疗(有时患者处于麻痹状态)，所以可能难以察觉轻微的神经系统异常。与黏菌素治疗有关的神经毒性事件似乎更常发生于囊性纤维化患者中。在一项研究中，31例接受黏菌素治疗的患者中有21例(68%)出现感觉异常、共济失调或两者兼有。所有这些看起来是黏菌素引起的神经系统不良反应，尽管令人讨厌，但却是良性且可逆的。关于使用多黏菌素B时神经毒性风险的数据有限。 其他不良反应—据报道，2%的患者出现超敏反应，包括皮疹、瘙痒、荨麻疹和发热。多黏菌素雾化吸入气道可伴发支气管痉挛，因此在给药前给予支气管扩张剂可能有益。多黏菌素B也可引起皮肤色素多度沉着。 药物相互作用 多黏菌素可与其他多种药物发生相互作用，导致毒性增加。  ---节选自uptodate，转自：重症沙龙 |
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