【原】FGF2：纷繁复杂的调控因子

成纤维细胞生长因子2 (FGF2)，也称为碱性FGF (bFGF)，是FGF家族中最早被认可的成员之一。作为FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4的配体，在细胞存活、分裂、分化和迁移的调节中发挥重要作用。FGF2可诱导血管生成，同时也是组织稳态和癌症中的关键有丝分裂原，调节多种干细胞类型的自我更新，并已被用于体外培养癌症干细胞的生长。

（数据来源AlphaFold）

FGF2由288个氨基酸组成，主功能域为143-288区段，1-142区段为前导肽部分引导蛋白分泌定位。从结构上显示出前导肽部分将蛋白包裹在内部，起到了抑制功能域结构的活性功能。

（数据来源Uniprot）

FGF2与FGF1同作为FGF1亚家族成员，最大的不同在于N端前导肽的长度。

（FGF2与FGF1氨基酸序列比对）

这也造成FGF2虽然缺乏信号肽来沿着内质网和高尔基依赖的分泌途径运输，但它能够借助自身前导肽特性，采用质膜直接易位的非常规分泌方式进入细胞外空间发挥功能。

（数据来源Pallotta MT, et al. J Cell Sci. 2020）

FGF2作为成纤维细胞的调控因子，最新研究表明FGF2&FGFRs细胞信号传导受两种不同类型的鞘脂（Gb4、GM1）正负调控，从而促使成纤维细胞重塑成不同的细胞形态。

（数据来源Capolupo L, et al. Science. 2022）

另外在急性肾脏损伤（AKI）模型中，近端小管细胞通过自噬分泌产生FGF2调控纤维细胞，介导成纤维细胞的激活和肾纤维化；抑制FGF2可抑制纤维化基因的表达，为AKI之后肾脏纤维化的治疗提供了新的治疗理论基础。

（数据来源Livingston MJ, et al. Autophagy. 2022）

FGF2还是一种新型产热调节剂，在白色脂肪形成分化中也发挥着不同的作用，当敲除FGF2基因会导致棕色和米色脂肪的产热能力增加，线粒体棕色脂肪解偶联蛋白1（UCP1）表达增加、呼吸交换率提高以及对冷暴露的产热潜力升高，保护小鼠免受高脂肪诱导的肥胖和肝脂肪变性的影响；而外源性FGF2 可抑制PGC-1α和PPARγ的表达，从而抑制棕色和米色脂肪细胞中的UCP1表达。

（数据来源Li H, et al. Mol Metab. 2021）

FGF2在肿瘤微环境中影响巨噬细胞，控制肿瘤生长和抗肿瘤免疫，是肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的关键调节剂，减少FGF2表达或FGF2阻断抗体可明显提高放疗后的存活率。

（数据来源Im JH, et al. Nat Commun. 2020）

FGF2在组织重塑、骨骼健康和再生方面发挥着积极的病理生理作用，例如神经元损伤的修复、皮肤伤口的愈合、关节保护和高血压的控制。目前FGF2重组蛋白治疗相关临床实验多围绕口腔、牙周炎、鼓膜穿孔、年龄相关性黄斑变性等疾病的修复治疗。

（数据来源Clinicaltrials）

作为与细胞生长、组织修复都密切相关的重要细胞信号蛋白，FGF2也是胶质母细胞瘤（GBM）中已知的致癌因子，它有助于胶质瘤生长、血管化和GBM自我更新，因此，FGF2/FGFRs信号轴可能是抑制该疾病进展和传播的治疗方法的潜在靶标。另外东京大学医学科学研究所开发的针对抑制FGF2表达的RNA适配体正在进行临床试验分别评估对年龄相关性黄斑变性（湿性AMD）和软骨发育不全（ACH）的治疗效果。

（数据来源Nakamura Y. Cells. 2021）

综合来看，目前围绕FGF2在不同组织、疾病中的差异作用，研究较为分散，整体推进较快的主要在组织修复及湿性AMD治疗上，这也主要依赖于其明确的促新生血管生长过程中内皮细胞的增殖和迁移作用机理。