体外V-A ECMO治疗期间优化PO2

meihb 2023-04-22 发布于江苏

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译者：戴妮喃邢周雄

摘要

在难治性心源性休克和心脏骤停期间，VA-ECMO（静脉-动脉体外膜肺氧合）常用于恢复其循环输出。然而，这种治疗方式往往影响着患者的动脉氧合。体外生命支持组织（ELSO）最近的指南建议将氧合器后氧分压（PPOSTO2）设定在150mmHg左右。在这篇叙述性回顾中，我们将总结PPOSTO2的目标范围值设立的基本原理与证据。由于这是最常用的配置，因此我们重点介绍外周VA-ECMO。到目前为止，仍有临床医师不知道如何设置空氧混合器气流含氧分数（FSO2），由于氧合器的性能，VA-ECMO在使用期间更易形成动脉高氧血症。在这种情况下，关于氧合的解释是复杂的，因为双循环现象取决于自然心输出量和VA-ECMO的血流量。这种双重循环导致双重氧合，沿主动脉的氧分压（PO2）不均匀，器官之间的氧合不均匀，这取决于混合的位置。关于VA-ECMO期间氧合作用的数据很少，但一些观察性研究报告了高氧血症与死亡率之间的关系，特别是在治疗性心脏骤停后。虽然应该避免高氧血症，但在非ECMO患者中也有越来越多的研究表明，过于严格的氧合策略是有害的。最后，将FsO2设定为以严格的常氧血症为目标是具有挑战性的，因为对氧合器后血氧饱和度的持续监测并不广泛。PPOSTO2在150mmHg左右的阈值得到了有限证据的支持，旨在考虑安全范围，避免低氧血症和严重高氧血症。

研究背景

在药物治疗无效的心源性休克或心脏骤停期间，外周VA-ECMO主要通过增加全身血流量来恢复体内充足的氧气供应。然而，集成到VA-ECMO回路中的氧合器也会影响动脉氧饱和度（SaO2）和动脉氧分压（PaO2）。如果ECMO血流管理可以通过乳酸和混合静脉氧饱和度（SvO2）指导，那么，用于指导管理FsO2的数据是很少的。

在体外生命支持组织（ELSO）最新的《成人心脏病患者VA-ECMO临时指南》中，专家们表示“应避免过度低氧和高氧血症”，并且“应该调整空氧混合器，以针对氧合器后的轻症高氧血症（150mmHg）”。然而，指南并未提出理想的氧合范围，使得FSO2设置在VA-ECMO实践中有很大的变化。尽管已有一些数据表明高氧血症的危害性，但最近有学者对患有急性呼吸窘迫综合征和脓毒症的非ECMO患者进行的随机对照研究后发现限制性氧合策略潜在的风险。

在这篇综述中，我们将总结最近的关于PPOSTO2针对性建议的基本原理、证据和局限。由于这是常用的配置。因此我们重点介绍外周VA-ECMO。同时，本文中所提出的病理生理学概念不能严格地运用到中心VA-ECMO。此外，虽然VA-ECMO期间的CO2的管理（尤其是低碳酸血症的风险）似乎是另一个关键问题，值得大家特别关注，但本文未对此进行阐述。

VA-ECMO支持期间的PO2：我们在谈论什么？

01 定义

患者在VA-ECMO支持期间的氧合受到多因素影响：血红蛋白水平、自然肺功能、氧合器、自然心输出量及ECMO血流量。

在这篇综述中，我们重点关注的是体外氧合，既对应于氧分压，也对应于氧合器后的血红蛋白氧饱和度（PPOSTO2和SPOSTO2）。这些参数的测量需在氧合器后采集动脉侧的血气样本。PPOSTO2和SPOSTO2依赖于氧合器气体转移，决定因素是氧合器前静脉血中血红蛋白的氧饱和度（SPREO2）、血红蛋白浓度、ECMO血流量、FSO2及氧合器功能。管理FSO2需要在气体回路上安装空氧混合器（图1），允许滴定空气和氧气混合物。值得注意的是，气流量本身对PPOSTO2的影响很小，而通过影响体外CO2清除量而成为PaCO2的主要决定因素。

外周氧合必须与脑氧合和冠状动脉氧合区分开，这两种氧合的典型替代指标为右桡动脉PaO2和SaO2。这些参数取决于几个影响因素：SvO2、血红蛋白浓度、自然肺功能、呼吸机吸入氧分数（FiO2）、呼吸末正压、体外氧合及自然心血管/肺功能与VA-ECMO支持的比率。

图1.外周VA-ECMO支持期间的主要氧合参数。SaO2：血红蛋白的动脉血氧饱和度；PaO2：动脉氧分压。FiO2：吸入氧分压。FSO2：吹扫气氧分数；SPREO2：血红蛋白的氧饱和度；SPOSTO2：氧合后血红蛋白氧饱和度；PPOSTO2：氧合器后氧分压。

02 股-股VA-ECMO期间的双氧合和混合区

在股-股VA-ECMO期间，尽管血流动力学易于监测（ECMO血流量、动脉压等），但充分的组织氧合监测更具有挑战性。与VV-ECMO相反，VA-ECMO支持期间氧合决定因素缺乏相关有力数据的文献支持。

股-股VA-ECMO支持期间的氧合挑战与双重氧合现象有关，又称之为差异性低氧血症、“南北综合征”或“哈林综合征”。

这种双氧合现象与双循环现象有关。在股-股VA-ECMO操作期间，会发生两种不同的循环：自然循环和体外循环。在存在显著残余心输出量的情况下，第一主动脉分支（头臂干和左颈总动脉）和身体上半部（心脏和大脑）由心脏灌注，并由自然肺充氧。身体的下半部（即肠道、肝脏、肾脏等）由ECMO灌注，并由氧合器充氧。这两个循环相遇的区域即为混合区。值得注意的是，双氧合现象会随着时间的推移而变化。而混合区的位置及沿着主动脉的氧合水平则根据VA-ECMO的支持程度和心脏的损伤程度而变化。总而言之，ECMO血流量越高，主动脉中的混合区越近。相反，自体心脏射血越低，混合区离主动脉越近。

在复苏早期，由于心源性休克（VA-ECMO血流量与自然心输出量之间的高比率），VA-ECMO负责几乎全身的血流动力学支持。在这种情况下，混合区位于主动脉弓的近端，VA-ECMO可能负责近全身的氧合（图2a）。然而，在这个阶段，我们必须特别注意对冠状动脉低氧血症的漏诊（图2b）。实际上，在外周VA-ECMO的设置中已阐明右桡动脉PaO2和近端主动脉PaO2之间的差异。未知的冠状动脉低氧血症可能不利于心肌恢复。

图2.外周VA-ECMO期间氧合改变的过程。黄色项目符号对应于混合区位置。

然而，随着心脏的恢复，自然心输出量增加，可以减少VA-ECMO流量。混合区也下调至降主动脉及以下。在这个阶段，器官氧合评估更具有挑战性。当通过右桡动脉监测氧合时，PaO2和SaO2仅反映身体上半部分的氧合情况而医生不能排除下半身的严重高氧血症（图2c）。由于没有持续监测PPOSTO2，当发生器官功能障碍时，理论上可能合并下半身的未知低氧血症。

最后，使用Impella®的左心室负荷卸载也有助于向下移动主动脉中的混合区。

03 股-股VA-ECMO体外氧合与全身氧合的关系

虽然体外氧合首先影响身体下部的氧合，但它也可能影响大脑和冠状动脉氧合，临床上替代的是右桡动脉PaO2和SaO2。

如前所述，在VA-ECMO支持的早期阶段，混合区位于主动脉弓的近端，全身氧合主要由氧合器维持。对于当前氧合器的特性，FsO2通常设置为100%，PPOSTO2可在膜肺出口处升高至500mmHg；因此，在右桡动脉采集的动脉血气中经常观察到高氧血症。在这种情况下，VA-ECMO可导致大脑和冠状动脉高氧血症（图2a）。

当心脏恢复功能时，VA-ECMO还可能通过增加SVO2来改善大脑和冠状动脉氧合。这在临床上可能与暴发性低氧血症相关（图2d）。当恢复中的心脏从受损的肺部（如：肺炎）排出严重脱氧的血液时，就会出现这种情况。由于从左心室排出的血液PaO2非常低，在上腔静脉（SSVCO2）中测量到的上半身的静脉氧饱和度非常低。如果静脉插管从下腔静脉（IVC）而不是从上腔静脉（SVC）引流血液，低SSVCO2将导致低SVO2，最终导致主动脉根部的SaO2降低。相反，如果静脉插管尖端朝向SVC移动，则来自SVC的无氧血液将优先通过VA-ECMO排出，并通过膜肺充氧。然后，SvO2将主要由IVC血液的氧饱和度（SIVCO2）确定。当从VA-ECMO充氧的血液经腹内器官返回时将适度脱氧，从而使SVO2增加，最终使SaO2增加。在一项针对15名VA-ECMO支持但无Harlequin综合征患者的实验研究中，将引流管尖端从IVC移至SVC可使右桡动脉PaO2从127mmHg增加至153mmHg。因此，这种中度氧合改善对暴发性差异性低氧血症的临床影响仍有待确定。

04 股-锁骨下VA-ECMO的特异性

当锁骨下动脉或（腋动脉）作为首选动脉通路时，便无需再考虑不同的低氧血症。因为在这种情况下，被膜氧化的血液很容易到达主动脉弓，防止上半身低氧血症。在严重的差异性低氧血症的情况下，从股骨路径转为锁骨下路径甚至可作为一种治疗方式。

体外氧合管理推荐什么？

直至2021年ELSO指南都没有提供关于FSO2、PPOSTO2和SPOSTO2的任何建议，最近的ELSO成人心脏病患者静脉体外膜肺氧合临时指南解决了这些问题。专家建议“应避免过度的低氧和高氧血症”。尽管缺乏证据，但他们进一步建议“应设法针对氧合器后的轻微高氧血症（150mmHg）”。但这些建议并未规定PPOSTO2的下限和上限。同时，专家还建议通过检测右桡动脉血氧饱和度以检测低氧血症，但并未提及血氧饱和度的靶点。

关于VA-ECMO在ECPR中的应用中尚无指南提供体外氧合的明确建议。在ELSO成人体外心肺复苏临时指南中，专家们指出——避免高氧可通过将ECMO新鲜气体与空气和氧气混合物来实现。同时，可将患者的动脉血氧饱和度设定为92%-97%，无需精确。最后，关于心脏病术后ECMO的指南并没有提供任何体外氧合的建议。

我们对日常研究数据了解多少？

VA-ECMO支持期间，FSO2、PPSOTO2和右桡动脉PaO2均是体外氧合的可靠数据。尽管一些关于FSO2和PaO2的数据可参考，但暂无PPOSTO2的专门研究。

① FsO2的设置

一项针对52名VA-ECMO患者的回顾性研究中，Justus等人描述了整个ECMO运行期间FsO2的演变过程。FSO2的中位数范围从72%到78%。在ECMO运行第1天和第10天之间，平均FsO2约为80%，到了第10天和第20天之间的FSO2下降了约60%。另一项关于240名VA-ECMO患者的回顾性队列研究中，Distelmaier等人发现左西孟旦组第1天中位FsO2为65%，对照组中位为70%。而一项关于清醒VA-ECMO（n=57）的回顾性研究中，Ellouze等人报告，拔管组在拔管当天的平均FsO2约为66%，而非拔管组则在ECMO支持的第3天FsO2上调至71%。这种对FsO2管理的描述是相对罕见，关于FsO2的现有信息主要来自观察研究中描述的机构方案。Ross等人报道称他们始终将FsO2值维持在100%。在ECPR的背景下，Lamhaut等人在ECMO启动后立即将FsO2设置为50%，而Chang等人将FsO2设置为60%，Halter和Stoll设置为100%。综合这些研究，在VA-ECMO支持的早期阶段，FsO2通常设置在50%-100%之间。

② PPOSTO2和PaO2

尽管目前仍没有研究专门提供PPOSTO2的数据，但部分VAECMO患者全身氧合的相关研究可以提供一些参考信息。使用PaO2≥300mmHg的阈值，第一个24小时内严重高氧血症的患病率为12%-89%（表1）。在Justus在研究中发现，第1天的右桡动脉平均PaO2可高于250mmHg，并在第3天至第10天之间PaO2有所下降，范围从100到150mmHg。在一项79例ECPR患者的回顾性研究中指出，8天内平均右桡动脉血氧饱和度为211±58mmHg。根据一项ECPR相关研究发现，第1天非股动脉插管患者PaO2的平均中位数为328mmHg。

为什么在VA-ECMO中针对体外中度高氧血症（PPOSTO2 150mmHg）？

尽管PPOSTO2的目标值设立为150mmHg并不依赖随机数据，一些观察性和临床前数据支持该建议。它可能对应于一个安全区，避免低氧血症或（和）严重的高氧血症。

01 避免严重的高氧血症

① 高氧血症与VA-ECMO患者的预后改变相关

早期包含两项儿童研究在内的观察研究报告了高氧血症（常通过右桡动脉取样）可能与VA-ECMO患者结局之间的关联。在这些研究中，严重的高氧血症（PaO2≥300mmHg）常与最差的临床结局相关。尽管有弊处，但由于部分原因，其因果关系仍值得讨论。首先，高氧血症的定义是可变的，PaO2阈值范围为101至301mmHg。第二，在相关研究中发现，高氧血症通常仅靠一个动脉血气样本诊断，它仅代表了氧气暴露的一个小窗口，而并未分析长期暴露高氧血症的情况。此外，各研究中动脉血气样本的采集位置也各不相同。第三，由于VA-ECMO大部分是外周通道，高PaO2可能影响低的固有心输出量和高水平的循环支持。在这种情况下，高氧血症患者可能是那些病情最严重的患者。第四，大多数这些研究都分析了ECPR患者，他们代表了高氧血症的特殊疾病。最近，一项对7488名ECPR患者的ELSO数据库的回顾性分析表明，ECMO治疗前与开始治疗后24小时之间，PaO2的增加与住院死亡率相关。值得注意的是，体外CO2清除后的高氧血症和低碳酸血症对人体的影响仍存在争议。事实上，ECMO诱导的PaCO2快速降低，也可能通过收缩脑血管导致脑缺血。

尽管早期高氧血症与死亡密切相关，但关于高氧血症可能增加VA-ECMO患者死亡率的相关机制的研究较少。

② 高氧血症影响内稳态和器官功能

研究发现，即使在吸入氧的健康志愿者中高氧血症也可诱导氧自由基（ROS）的产生。在VA-ECMO期间，高氧血症可能作为ROS产生与再灌注损伤的助推器。在一项实验动物研究中，当PaO2＞300mmHg时，TNF-α和IL-6表达水平显著升高。这些发现表明，VA-ECMO期间的高氧血症会增强全身炎症。与体外常氧血症相比，严重高氧血症还降低了毛细血管密度。综合这些现象可能导致多器官功能障碍。由于休克和VA-ECMO的双重影响，缺血-再灌注损伤和高氧血症均能改变消化黏膜屏障，这可以通过肠脂肪酸结合蛋白（iFABP）间接评估，这是肠细胞损伤的标志物。高iFABP值与多器官衰竭和死亡率相关。在一项由VA-ECMO支持的实验猪研究中，随着ECMO的持续时间，肠黏膜损伤和肠通透性逐渐增加，这表明高氧暴露的持续时间起了作用。一项动物研究也证实，肠道功能随高氧的剂量和时间依赖的方式发生改变。尽管VA-ECMO期间和肠道高氧血症的临床数据很少，但似乎高氧血症可诱导VA-ECMO继发性的肠功能障碍加重。这些缺陷可能解释了当大鼠暴露于高氧环境时，具有较高的细菌易位率和较高的iFABP值的原因。

高氧血症对心血管系统存在利弊影响，关于心肌梗死的随机研究也报告了相互矛盾的结果。虽然AVOID试验显示梗死面积、心律失常发生率和复发性梗死增加，但DETOX没有报道。在体外循环心脏手术期间，高氧血症不会增加心血管并发症。一项由VA-ECMO支持的心肌梗死后心源性休克的回顾性研究没有显示高氧血症的损害。

VA-ECMO通常用于ECPR，但在这种情况下，高氧血症可能是有害的。关于高氧血症对神经系统结果的影响，观察研究提供了一致的结果。一项随机研究评估了120名非ECMO患者心脏骤停后轻度高氧血症导致的神经系统缺陷。尽管组织灌注增加，但高氧血症并未增加神经元特异性烯醇化酶值，这是神经损伤的标志。同样，ICU-ROX试验的事后分析并未显示保守氧治疗可降低6个月后不良精神预后。

③ 高氧血症：剂量和（或）暴露时间？

尽管现已有动物的研究证明了高氧血症的有害影响，但短期暴露期间的随机临床研究并未证明这些影响。而在体外循环期间进行的研究更有意义，因为它们涉及到心血管疾病的控制缺血-再灌注损伤和高氧血症。因此，即使PaO2高达500mmHg时也与严重的心血管、肾脏、神经系统预后无关。在短期暴露（即在体外循环期间）所致的高氧血症可能是无害的。我们应该考虑的另一个因素可能是暴露于高氧血症的时长。部分研究发现，氧疗法作为一种治疗方式具有剂量效应和时间暴露效应。一些动物的研究证明了高氧血症的暴露效应，特别是在缺血-再灌注过程和全身炎症期间。高氧血症可能是宿主对损伤反应的一个触发器。近期一项荟萃分析也强调了这些发现，通过对5000多名ICU患者的分析，Ni等人证明，保守氧治疗与较短的机械通气时间、ICU住院期间新器官衰竭的减少以及肾替代治疗的风险降低存在相关性。

02 避免低氧血症

ELSO专家建议避免体外低氧血症，但他们不超过一个阈值。对于没有ECMO的危重患者，建议在机械通气期间将SaO2维持在92%以上。ARDS甚至可以耐受下限（SaO2≥88%）。然而最近几项关于氧合目标的随机研究表明，当PaO2目标低于70mmHg与更高水平相比可能造成的危害。

并且，在针对脓毒性患者的ICU-ROX试验的事后分析中，与常规治疗相比，保守氧组的死亡率有更高的趋势。

另外，在LOCO2试验（ARDS患者）中，低氧合组（PaO255至70mmHg）90天的死亡率较高。最后HOT ICU试验的二次分析表明，在去甲肾上腺亚组患者中，低氧合组的死亡率较高（PaO2 60mmHg）。总之，即使应该避免高氧血症，PPOSTO2也不应该低于70mmHg。

03 无法确保严格的体外正常氧合

由于在细胞膜纤维周围易形成血凝块，氧合性能随时间的推移而降低。在一项对265名接受VV-ECMO支持的患者进行的回顾性研究中，10名患者因氧合器上的气体转移减少而发生膜肺交换。因此FsO2不能可靠地预测PPOSTO2随时间的变化，如果FSO2恒定，PPOSTO2则会随时间的推移而降低。

因此，理论上有必要连续测量PPOSTO2或SPOSTO2。由于VA-ECMO非搏动血流，脉搏血氧仪检测SPOSTO2是不可靠的。近年来，人们提出了三种膜氧合检测装置，虽然这些设备具有潜在的可用性，但目前尚未广泛应用。此外，它们的可靠性必须在长期使用期间进行测试。这样一个连续监测系统，直接检测PPOSTO2可能每天至少一次，以排除严重的高氧血症和低氧血症。还应注意氧转移决定因素（即FSO2、血红蛋白浓度和ECMO血流）的变化，这可能会导致PPSOTO2的显著变化，需要重复测量。

最后，应记住通过持续监测近红外光谱（NIRS）,可检测到严重的PPOSTO2下降（导致氧合后低氧血症）。事实上，由于插管肢体氧合完全由氧合器决定，NIRS值的突然下降可能表明再灌注插管阻塞、血流不足或氧合器后低氧血症。

VA-ECMO支持期间体外氧合当前的研究和需要解决的问题（表2）