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神经胶质肿瘤是立体定向放射外科(SRS)的一个相对较新的适应证。传统上，由于神经胶质肿瘤是弥漫性肿瘤，SRS被认为是一种不充分的治疗方法，但SRS是一种高度聚焦的治疗方法。鉴于胶质瘤的弥漫性，肿瘤的勾画可能具有挑战性。在胶质母细胞瘤的治疗方案中，除增强部分外，建议包括T2/液体衰减反转恢复(FLAIR)信号强度改变区域，以增加覆盖范围。有些人建议包括5mm的边缘外扩，以覆盖胶质母细胞瘤的弥漫性浸润性。多形性胶质母细胞瘤患者最常见的适应证是肿瘤复发。SRS也被用于常规放疗前手术切除后残余肿瘤或肿瘤瘤床的强化。最近在复发性胶质母细胞瘤患者中加入贝伐单抗与SRS一起试验以降低辐射毒性。此外，SRS也用于复发的低级别胶质瘤患者。脑干胶质瘤，通常是低级别胶质瘤，是SRS的另一个适应证。在脑干胶质瘤中，使用SRS后的结果与外放疗相当，而辐射引起的并发症的风险较低。SRS也被用于其他神经胶质肿瘤，如神经节胶质瘤和室管膜瘤。 神经胶质肿瘤是立体定向放射外科(SRS)相对罕见的指征。Niranjan等报道，截至2013年，全球已有超过40,000例胶质肿瘤患者接受SRS作为辅助治疗。我们将在下面的章节中单独讨论SRS在各种胶质病变中的作用。 SRS在多形性胶质母细胞瘤中的作用 多形性胶质母细胞瘤(GBM)是最常见的恶性脑肿瘤，估计全球每年发病率为每10万人3.21人。GBM患者的标准治疗包括手术切除或活检(取决于病变的位置)，然后是化疗和同时进行分割放疗。目前，替莫唑胺是一种常用的化疗药物。放射治疗包括以不同的日程表提供60Gy的能量。然而，60 Gy分割放疗(FRT)不能延长肿瘤的控制时间，尽管在放疗的同时接受了其他辅助治疗，但大多数患者仍会出现肿瘤复发。 尚不清楚立体定向放射外科在GBM中的作用，关于这方面的文献也在不断发展。SRS已用于GBM患者的各种作用-与化疗联合，作为唯一的辅助剂，或作为化疗和放疗之外的促进剂。它已被用于原发性疾病和复发性疾病。在常规辅助治疗的基础上加入SRS的试验结果是相互矛盾的，一些报道有轻微的生存优势(Nwokedi)，而另一些报道没有优势。据报道，GBM患者放射治疗后的中位生存时间为7.5至30个月。 在GBM中使用SRS的理由 对在GBM中使用SRS的主要批评是，SRS是一种高度聚焦的治疗，而GBM是一种弥漫性疾病，肿瘤细胞在磁共振成像(MRI)上扩散到远离对比强化部分的地方因此，SRS技术提供的高度适形治疗以及体积限制可能使SRS成为GBM患者的不良选择。因此，SRS可能提供不充分的治疗。 在许多患者中，由于肿瘤累及大脑的重要区域，因此不可能完全切除肿瘤，手术后残留的肿瘤预示着预后不良。聚焦的高剂量辐射剂量可以使用SRS传递到残余病变。此外，据观察，大多数GBM的复发发生在初始肿瘤的2cm以内。此外，许多复发是焦点性的。这可能使SRS成为这些局灶性GBM复发的良好治疗选择。此外，在使用SRS照射复发性GBM时，人们可以控制对大脑中需要高剂量部分的剂量，即周围几厘米的剂量，而周围已经照射的大脑的辐射暴露是有限的，从而减少了辐射并发症。 在GBM患者中，放射靶向可能具有挑战性。 SRS可以使用伽玛刀放射外科(GKRS, Elekta Instruments AB, Stockholm, Sweden)，基于直线加速器(LINAC)的光子治疗，或射波刀机器人放射外科系统(Accuray, Sunnyvale, CA, USA)来交付。 在GBM的治疗方案中，除增强部分外，建议包括T2/液体衰减反转恢复(FLAIR)改变信号强度提示高细胞化的区域，以增加覆盖范围。一些人建议包括5毫米的边缘外扩，以覆盖GBM的弥漫性浸润性。正电子发射断层扫描(PET)也被一些作者用于靶区勾画。 C-蛋氨酸- PET已被用于识别肿瘤的代谢活性部分，可与MRI图像融合以计划SRS治疗。然而，该技术的临床优势仍有待证实。 临近GBM的脑白质被认为是GBM扩散的途径。因此，包括肿瘤中临近GBM的非增强脑白质，被称为”前沿放射外科（ leading-edge radiosurgery）”，已被推荐用于降低肿瘤复发的风险。 辐射剂量 GBM患者使用的辐射剂量取决于许多因素，并且因患者而异。这些因素包括肿瘤的体积，患者是否接受过放射治疗，如果接受过放疗，则重复放射治疗的剂量和时间间隔，近距离的重要功能区组织，以及患者的表现状态基于这些因素，较大的肿瘤或先前接受过辐射的患者比较小的肿瘤和首次接受辐射的患者接受的剂量要少。大分割放射外科也是第一类的一种选择。文献中最常用的中位辐射剂量为16Gy(范围9 - 25Gy) 。 SRS治疗复发性GBM的不良反应 由于不同研究所的定义和随访方案不同，很难准确评估不良事件和放射性坏死的发生率在接受SRS治疗的复发性GBM患者中，近26%的患者报告了不良事件，而近24%的患者发生了放射性坏死。 SRS在复发性多形性胶质母细胞瘤中的作用 尽管手术技术和分子靶向治疗取得了进步，但GBM患者的预后仍然令人沮丧，中位生存期为9-20个月复发性胶质母细胞瘤的各种放疗选择包括外放疗、分割或大分割立体定向放疗(SRT)、125碘近距离放疗或SRS。复发性GBM是GBM患者最常见的适应证。 文献综述 原发性GBM(多形性胶质母细胞瘤) 一项随机III期试验评估了在标准FRT和卡莫司汀之前初始SRS推量的作用(RTOG 93-05)。报告显示，最初提高SRS没有任何获益。然而，在这项试验中，卡莫司汀被用于对抗替莫唑胺。因此，这些结果的普遍适用性是值得怀疑的。迄今为止，尚无循证I级水平的研究评估SRS在临床相关情况中的作用。 Einstein描述了35例活检证实的GBM患者，在标准放疗之外SRS推量的经验。在术后增强手术瘤床2厘米内通过磁共振波谱(MRS)成像确定生物活性增加的基础上选择靶标。在这项研究中，35名患者中只有16名接受了替莫唑胺治疗。整个队列和接受替莫唑胺治疗的患者的中位总生存期(OS)分别为15.8个月和20.8个月。后者比欧洲癌症研究和治疗组织试验中接受放疗和替莫唑胺的历史对照组14.6个月的总生存期要高。在这项研究中，11%的患者出现了3级或4级毒性，可能归因于GKRS。 Nwokedi等描述了他们治疗64例GBM患者的经验。所有患者均接受了外放疗(EBRT)，而31例患者在EBRT之外接受了GKRS推量。接受SRS推量的患者的中位生存期为25个月，而单独接受EBRT的患者的中位生存期为13个月(p值为- 0.034)。研究组中没有患者出现3级或4级放射副作用。 Kong等对10例不可切除的GBM患者在EBRT前使用SRS推量。在EBRT前接受SRS推量治疗的患者中位生存期为52周(22-110.6周)，而单独接受EBRT治疗的患者中位生存期为28周。这一差异无统计学意义。然而，与单独接受EBRT的患者相比，SRS组治疗后Karnofsky绩效量表(KPS)评分维持得明显更好(p = 0.004)。 Duma等描述了他们在174例患者中将GK提升到GBM前沿的结果。并在增强肿瘤外，在FLAIR MRI序列上确定了前缘。因此，临床肿瘤体积包括整个FLAIR体积(甚至距离增强肿瘤边缘4-5 cm)加上强化的肿瘤。所纳入患者的GBM诊断是通过肿瘤切除或立体定向活检获得的组织病理标本进行的。在最初诊断为GBM之后，在标准放疗和卡莫司汀或替莫唑胺化疗之前或期间给予SRS。诊断为GBM和SRS治疗之间的中位间隔为18天。照射靶区的体积范围为2.5 cc至220 cc(中位数为48.5 cc)，接受的中位处方剂量为8 Gy(范围6-14 Gy)。本研究纳入患者诊断后的中位OS为23个月(43±0.78个月)。前沿放射外科后的2年、3年、5年、7年和10年实际OS率分别为39%、26%、16%、10%和4%。这表明，与Stupp等人在具有里程碑意义的试验中所描述的相比，接受SRS到前沿的患者有较好的生存。在9%的患者中观察到与治疗相关的影像学改变，6%的患者出现可归因于SRS的永久性并发症。这些患者使用地塞米松治疗，而4%的患者因放射引起的改变而需要手术干预。此外，10%的患者KPS下降了1 - 3级，这在时间上与放射性变化的发生有关，而与GBM的进展无关。该系列患者均未接受贝伐单抗治疗。 另一项评估早期立体定向GKRS推量对术后残余肿瘤作用的试验。对术后残留肿瘤的GBM患者的治疗仍在进行中。 在最近的一项研究中，Yakar等比较了次全切除高级别胶质瘤(WHO 3级和4级)的患者，他们分别接受单独的EBRT(组1,68例)或术后GKRS推量照射残余肿瘤，然后接受EBRT(2组,32例)。2组患者的OS和无进展生存期(PFS)显著增高。作者得出结论，术后早期提高GKRS有利于提高PFS和OS。 复发GBM 独立预测SRS后复发性GBM患者生存率更高的因素包括:待照射肿瘤体积较小、患者年龄较小、使用SRS的边缘剂量、SRS前使用多种化疗药物、不均匀的治疗方案、手术和SRS之间的时间间隔以及MGMT甲基化状态。 Sharma等报告了他们用SRS治疗53例复发性GBM患者的经验。在这些中位体积为8.80立方厘米(cc)的患者中，有75个病灶被靶向。处方的辐射剂量从12 Gy到24 Gy不等(中位数为18 Gy)。他们报告复发性GBM接受SRS治疗后的中位OS和PFS分别为11.0个月(95% CI 7.1-12.2)和4.4个月(95% CI 3.7-5.0)。较长的OS和PFS的预后预测因子是肿瘤体积小于15cc和异质性治疗方案。KPS评分大于80与较长的OS相关，但与PFS无关。 Niranjan等描述了他们在使用贝伐单抗前用辅助或补救性放射外科治疗。297例未切除的残留或进展性活检证实的GBM患者的经验。96例深部不可切除GBMs患者行病灶活检，构成未切除残余组。进行性GBM组包括68例病变大体全切除患者和133例次全切除患者。中位肿瘤体积和处方剂量分别为14 cc (0.26-84.2 cc)和15 Gy (9-25 Gy)。中位随访时间为8.6个月(1.1-173个月)。他们报告了诊断为GBM和SRS后的中位生存期分别为18.1个月和9.0个月。SRS治疗后1年和2年的OS分别为37.9%和16.7%。多因素分析发现，与诊断后OS改善相关的因素是诊断时年龄较小(60岁)，肿瘤体积小于14cc，既往化疗使用，复发时放射外科治疗。在这个系列中，不良反应的发生率为23%，中位间隔为1.7个月。 Imber等人发表了他们用GKRS治疗174例复发性GBM患者的经验。诊断为GBM和SRS之间的中位间隔为8.7个月。靶区的中位体积和处方的中位边缘剂量分别为7.0 cc (0.3-39.0 cc)和16.0 Gy (10-22 Gy)。他们报告SRS治疗后的中位生存期为10.6个月。多因素分析发现，改善预后的预测因子是SRS时年龄较小，处方剂量较高，初始手术和SRS之间的间隔时间校长。这些患者中有26%在SRS后需要重新开颅。无放射性坏死的复发肿瘤在这些患者中占35%，而大多数(63%)患者的组织病理学检查显示为单独的放射性坏死或混合的复发肿瘤/放射性坏死。与前一组相比，后一组的平均治疗量较大，平均等剂量处方较低。他们得出结论，GKRS对复发性GBM较小的年轻患者有益。 Bir等人发现，复发性GBM患者GKRS后生存率提高与KPS >70，年龄小于50岁，无神经功能缺损，术后初始RT相关。他们还观察到，在GBM复发后使用GKRS进行辅助治疗比使用GKRS进行术后增强治疗产生更长的生存期(7.9个月vs 3.5个月)。 最近的一项荟萃分析分析了射波刀SRS对恶性胶质瘤(3级和4级)患者的影响3级和4级胶质瘤的初始诊断和射波刀治疗的中位OS分别为22.6个月和8.6个月。WHO IV级胶质瘤的射波刀治疗的中位生存期为8.4个月，而WHO III级胶质瘤的中位生存期为11个月。4.3%的患者出现放射性坏死。 GKRS联合贝伐单抗治疗复发性GBM患者 贝伐单抗已被批准用于治疗复发性GBM以控制肿瘤生长此外，它还具有治疗放射性坏死的作用鉴于这些作用，许多研究已经评估了GKRS治疗后贝伐单抗给药的优势。 在放射外科剂量递增的I期试验中，复发性GBM患者在SRS前接受单剂量贝伐单抗治疗时，发现高达22 Gy的单次分割SRS剂量是安全耐受的，没有辐射引起的不良反应。另一项涉及45名患者的研究，在最初复发的患者中给予单次分割SRS剂量高达24 Gy，并与贝伐单抗一起使用，未发现辐射引起的副反应。他们使用了一个稍低的剂量，高达19 Gy，用于随后的复发和贝伐单抗;同样，没有发现辐射引起的副反应。本研究的作者观察到，当复发性GBM患者同时给予SRS和贝伐单抗时，与预后不良相关的因素是KPS小于70,SRS剂量小于18，使用少于两种化疗药物。在这个系列中没有记录到与辐射相关的不良事件。 低级别胶质瘤 低级别胶质瘤(LGGs)是WHO 1级或2级肿瘤，占所有胶质瘤的20%。LGG更常见于年轻人。手术切除LGGs是首选的治疗方法，而一些不可切除的病变则接受放射治疗放疗在LGG中的作用已得到充分证实。也有研究发现，对于残留LGG进行先期放疗的患者，其PFS优于仅在肿瘤进展时才接受放疗的患者的。 Gagliardi等发表了他们对39例幕上和幕下LGG患者进行42次GKRS治疗的经验。12例患者接受GKRS作为一线治疗，而其余27例患者接受GKRS作为手术、放疗或化疗后的救助治疗。使用的中位边缘剂量为15Gy(范围12-20Gy)。本研究中观察到的1年、5年和10年精算PFS分别为74.9%、52.8%和39.1%。本研究观察到的9个月、1年和5年的精算OS分别为97.4%、94.6%和91.8%。69.2%的患者实体瘤得到控制，而12.9%的病例出现囊性增大。最后随访时，57.7%的病例体积减小，中位体积减小33.3%。超过一半的患者报告临床症状有所改善。9例患者出现放射引起的不良并发症，1例患者出现永久性并发症。 Henderson等人用GKRS治疗了12例LGG。他们的系列病变包括8例毛细胞星形细胞瘤，室管膜下巨细胞星形细胞瘤和纤维星形细胞瘤各2例。靶体的中位体积和处方的中位边缘剂量分别为4.4 cc (1.0-16.5 cc)和13.0 Gy (12-20 Gy)。本研究的中位随访时间为48.2个月。本研究观察到的4年肿瘤控制率和总生存率分别为77%和83%。2例患者出现放射引起的症状性不良并发症。他们得出结论，GKRS可以在可接受的并发症发生率下对不可切除或复发性LGG患者提供局部控制。 另一项包括49例LGG患者的研究报告29%的患者影像学完全缓解。5年影像学PFS为37%。在本系列研究中，8%的患者出现GKRS诱导的不良并发症。在接受GKRS的14 Gy边缘剂量治疗后，一名儿童右侧尾状头级星形细胞瘤完全消失。 Tuleasca等报道了他们用GKRS治疗4例神经节胶质瘤的经验。所有4例患者在肿瘤复发时均行肿瘤全切除术并接受GKRS治疗。靶物的中位体积和处方的中位边缘剂量分别为0.5 ml (0.23-2.3 ml)和18.0 Gy (16-18 Gy)。3例患者肿瘤缩小，1例患者在中位随访54个月(范围6-120个月)时保持稳定。 没有患者癫痫发作加重或任何辐射引起的不良反应。 Park等研究了11例复发性GBM患者(7例首次复发，4例两次或两次以上复发)，这些患者接受GKRS治疗，随后接受贝伐单抗联合化疗。治疗结果与44例患者匹配的对照组进行了比较，这些对照组接受了GKRS，没有额外的贝伐单抗。中位体积为13.6 cc，处方的辐射剂量从13到18 Gy不等(中位16 Gy)。在9例患者和1例患者中将伊立替康和替莫唑胺分别与贝伐单抗一起使用，而贝伐单抗在1例患者中单独使用。本研究中位生存期为18个月(95% CI, 10.1-25.7个月)，而1年生存期为73%。1例患者出现放射副反应。与接受SRS但未接受贝伐单抗的患者匹配对照组相比，这些患者的OS(18个月vs 12个月)和PFS(15个月vs 7个月)在统计学上显著延长。在放疗后中位13.7个月(4.6-28.3个月)，7例患者的肿瘤进展明显。更重要的是，接受贝伐单抗治疗的患者发生不良放射反应的风险也较低(9% vs 46%)。 Morris等人使用GKRS和贝伐单抗治疗45例复发性GBM患者。他们观察到诊断为GBM后的中位OS和PFS分别为31个月和9.3个月，SRS后分别为13.3个月和5.2个月。在他们的研究组中没有患者出现辐射引起的不良反应。 脑干LGG 脑干LGG分别占儿童和成人中枢神经系统肿瘤的10%和2%。这些病变，尤其是顶板胶质瘤（tectal plate gliomas），大多数时候是手术无法切除的。这些患者的常见治疗策略是观察和脑脊液转移，如果有脑积水。许多表现出肿瘤进展的患者接受EBRT治疗目前，SRS已被广泛应用于此类患者，以替代外放疗。 Yen等报道了20例局灶性脑干胶质瘤的治疗。肿瘤位于中脑16例，脑桥3例，延髓1例。10例肿瘤活检中，5例为毛细胞星形细胞瘤，其余为非毛细胞星形细胞瘤。其余10例的诊断仅基于影像学。平均体积为2.5 cc，处方的辐射剂量从10到18 Gy不等，除了三名接受GKRS以促进EBRT的患者以外。16例患者肿瘤得到控制，4例患者肿瘤完全消失，平均随访78个月。其余4例肿瘤进展。 另一个病例系列描述了SRS在11例顶板胶质瘤中的作用，(5例为毛细胞星形细胞瘤，6例为非毛细胞星形细胞瘤)，中位体积为4.5 cc (1.2 cc至14.7 cc)，处方的辐射剂量为11至14 Gy(中位12 Gy)。所有患者均获得肿瘤控制，其中6例患者肿瘤完全消失，中位随访时间为40个月(13个月至114个月)。4例患者出现短暂性肿瘤肿胀，同样数量的患者出现肿瘤囊肿。1例患者需要囊肿抽吸。 在最近发表的一项荟萃分析中，比较了脑干胶质瘤患者的RT和GKRS，发现与RT相比，GKRS与较高的完全缓解率和部分缓解率相关，而在RT后发现稳定的疾病率明显更高。OS和PFS在两组中相似。然而，与RT相比，SRS-GK组的精算OS和PFS率随着时间的推移得到了较强的维持。两组的临床改善率具有可比性。然而，与辐射相关的不良事件在接受GKRS的患者中更为常见。这可能归因于报告不良事件的偏倚，以及在接受GKRS的患者中更频繁地使用先进的成像技术来检测这些不良事件。 室管膜瘤 室管膜瘤是一种神经胶质肿瘤，最常见于第四脑室和椎管。幕上室管膜瘤在儿童中很常见。2级和3级室管膜瘤的标准治疗是手术切除，然后接受EBRT标准治疗后复发是常见的，特别是在3级病变中，并且很难控制。许多文献发表的研究表明，SRS可以作为局灶性复发室管膜瘤的合适选择。 国际伽玛刀研究基金会报告了来自世界各地7个中心的89例113例颅内室管膜瘤患者的SRS治疗结果。42例患者有51例2级室管膜瘤，48例患者有61例3级肿瘤。所有患者均在复发前接受手术治疗和放疗。中位肿瘤体积为2.2 cc(范围0.03-36.8)，处方的辐射剂量为9 - 24 Gy(中位15 Gy)。SRS治疗后1年、3年、5年、10年的OS分别为86%、50%、44%、34%。这些患者在SRS治疗后的1年、3年、5年和10年的PFS分别为71%、56%、48%和40%。肿瘤体积小的患者更容易出现OS，而成年患者、女性患者和小肿瘤患者的PFS明显较好。7例(8%)患者出现放射引起的不良并发症。另一项研究发现均匀对比增强是一个预后因素。 少突神经胶质瘤 少突胶质细胞瘤是第三常见的神经胶质肿瘤，可被WHO分级为2级或3级。存在1p19q的是典型的少突胶质细胞瘤。少突神经胶质瘤的治疗包括最大限度的安全手术切除和放射治疗。Kano等报道了30例少突胶质细胞瘤患者的SRS治疗结果。12例患者为2级少突胶质细胞瘤，而18例患者为3级少突胶质细胞瘤。24例患者行肿瘤切除，6例患者仅行活检。25例患者在接受SRS治疗前出现影像学进展，其中22例患者先前接受过EBRT治疗。中位肿瘤体积为15.4 cc(范围0.07 ~ 48.7)，处方的放射剂量为11 - 20 Gy(中位14.5 Gy)。2级病变患者SRS后5年和10年的OS分别为90.9%和68.2%，而3级病变患者5年和10年的OS分别为52.1%和26.1%。PFS多见于肿瘤体积小、肿瘤分级低的患者。2例患者出现放射引起的不良并发症。作者得出结论，对于残余或复发的少突胶质细胞瘤患者，SRS是一种安全的选择。 Sarkar等-报道少突胶质细胞瘤和少突星形细胞瘤在SRS后1年、2年和4年的OS分别为78%、61%和44%。他们得出结论，SRS可能为复发的少突胶质细胞瘤和少星形细胞瘤患者提供一些生存益处。 All India Institute of Medical Sciences的数据 全印度医学科学研究所（ All India Institute of Medical Sciences）用GKRS治疗了13例GBM患者，在4周内手术切除并终生使用替莫唑胺。将这些患者与24名接受EBRT和6个替莫唑胺周期治疗的患者进行比较。每3个月对患者进行一次脑部磁共振成像(CEMRI)和PET-CT随访。在平均13.7个月的随访中，GKT组和EBRT组的中位总生存期分别为11.07和13.03个月(HR = 0.59;P值= 0.19;95%CI: 0.27-1.29)。GKRS组的中位PFS为7.03个月(95% CI: 4.17-17.3)，而EBRT组的中位PFS为11.07个月(95% CI: 5.33-14.03)。GKRS组和EBRT组的PFS和OS无统计学差异。这表明GKRS可以代替EBRT用于GBM术后患者。 结论 SRS在胶质瘤中的作用正在演变。复发性胶质瘤可能是SRS治疗的一个很好的指征。贝伐单抗的加入可能会降低与SRS相关的辐射诱导并发症的风险。 |
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