《自然·医学》：全球首个阿尔茨海默病基因沉默疗法结果发布，能将脑脊液tau浓度减半！

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昨天，我们报道了康奈尔大学团队的一项重要研究成果。

她们首次发现致病性tau蛋白可激活小胶质细胞的抗病毒通路，并抑制神经元的自我修复功能，进而促进认知受损[1]。这个研究进一步支持：靶向tau蛋白或抗病毒通路的药物，有治疗阿尔茨海默病的潜力。

巧的是，就在同一天，由伦敦大学学院Catherine J. Mummery领衔的研究团队，在著名期刊《自然·医学》发表抗tau药物的重要临床研究数据[2]。

在这项随机、双盲、安慰剂对照、多梯度剂量的1b期临床研究中，Mummery团队使用了一种能降解MAPT基因（编码tau蛋白）mRNA的反义寡核苷酸（ASO）药物——MAPT_Rx。她们发现，接受高剂量MAPT_Rx治疗的轻度阿尔茨海默病患者，在最后一次给药的24周后，脑脊液中tau浓度平均降低50%以上。

据了解，这也是迄今为止，基因沉默药物在阿尔茨海默病等痴呆症中的首个临床尝试。

论文首页截图

大家对tau蛋白肯定不陌生了，它和Aβ都是大家的“老朋友”了。

一直以来，虽然Aβ一直占据着阿尔茨海默病药物研发的C位，但是抗Aβ药物并没有给这个世界带来惊喜，尽管已经有几款抗Aβ单抗获得了FDA的批准。

靶向Aβ的失利，让很多人将研究方向转向了tau蛋白。作为阿尔茨海默病的主要病理特征之一，tau蛋白的过度磷酸化和聚集会导致神经变性，与阿尔茨海默病患者认知功能的下降密切相关。还有大量的基础研究表明，敲除或抑制tau可以减少tau相关的病理作用。

伦敦大学学院Catherine J. Mummery

MAPT_Rx是由Ionis和渤健共同研发的反义寡核苷酸药物，它可以与MAPT基因pre-mRNA上长度为18个核苷酸的片段结合，二者的结合会导致内源性核糖核酸酶H1介导的mRNA降解，进而抑制tau蛋白的合成。

临床前的研究已经发现，靶向MAPT基因pre-mRNA的反义寡核苷酸药物，可以降低tau水平、tau病理和认知障碍。Mummery团队发起的这个1期临床研究，就是为了评估MAPT_Rx在轻度阿尔茨海默病患者中的安全性和药代动力学，以及检验其是否可以降低患者大脑中的总tau（t-tau）和磷酸化tau（p-tau）水平。

患者入组及分组情况

在2017年8月到2020年2月之间，Mummery团队一共招募了102名患者，最终46名患者入组并随机分到4组：安慰剂对照组12人，MAPT_Rx 10mg组6人（每月一次，总计四次），30mg组6人（每月一次，总计四次），60mg组9人（每月一次，总计四次），115mg组13人（每季度一次，总计两次）。所有参与者的平均年龄为66岁，均为轻度阿尔茨海默病患者。

所有患者在13周的治疗期内，每4周或12周进行一次MAPT_Rx或安慰剂的鞘内注射，然后是23周的治疗后随访。研究的主要终点是安全性，次要终点是MAPT_Rx在脑脊髓液中的药代动力学。

治疗周期及脑脊液采集周期（注：Cohorts A/B/C/D中包括对照组患者）

咱们先来看看MAPT_Rx的安全性如何。

94%接受MAPT_Rx治疗的患者和75%接受安慰剂治疗的患者报告了不良事件（AEs）。Mummery和她的同事评估后认为：所有AEs的严重程度为轻度（88%）或中度（12%）。不过，在接受安慰剂治疗的患者中，有2人发生了严重的AE。

在接受MAPT_Rx治疗的患者中，报告最多的AE是腰椎穿刺后头痛，不过都是轻度，而且在一天之内就能被有效缓解。Mummery和她的同事认为，15名接受MAPT_Rx治疗的患者（44%）报告的AE与药物有关，对照组没有。在试验期间，没有死亡、剂量限制性AE或中止用药方案的情况发生。

不良事件汇总

接下来是不同剂量组的药代动力学数据。

在所有接受MAPT_Rx治疗的患者中，均可在脑脊液中检测到MAPT_Rx的存在。总的来看，脑脊液中MAPT_Rx的谷浓度随给药剂量增加而增加。不过，30mg和60mg的谷浓度没有差异，原因未知。此外，115mg剂量的谷浓度非常低，研究人员认为这与给药频率和脑脊液采样时间有关，在预料之中。

从血液的角度看，在鞘内给药4小时后，MAPT_Rx在血浆中的浓度达峰，在给药24小时后下降到峰浓度的30%以下。在探索的剂量范围内，MAPT_Rx在血浆中的浓度大致与给药剂量成比例增加。在试验过程中，没有证据表明给药24小时后血浆中的药物会积累；不过，在115毫克剂量水平上，峰浓度有轻微积累性增加（<20%）。

药代动力学

最后是脑脊液中tau的变化情况。

在接受MAPT_Rx治疗的参与者中，脑脊液中t-tau的浓度以剂量依赖性的方式下降。在为期13周的治疗期间，脑脊液中t-tau的浓度没有降到最低水平并保持稳定，在随访期间t-tau的浓度还会继续下降。

各组t-tau的变化趋势

在MAPT_Rx的10mg、30mg、60mg和115mg组中，最后一次用药8周后t-tau浓度与基线相比分别平均下降30%、40%、49%和42%。

各组与基线相比的变化

对于两个高剂量组而言，在最后一次给药的24周后，60mg组（N=7）和115mg组（N=10）的脑脊液t-tau继续下降，与基线相比，分别平均下降56%和51%。这两组之所以差别大不，可能与两组在13周的治疗期内，MAPT_Rx的累积剂量接近有关（240mg和230mg）。

高剂量组的t-tau变化

脑脊液中p-tau181浓度和t-tau/Aβ42比值也观察到与t-tau类似的降低。

在接受MAPT_Rx治疗的患者中，最后一次用药8周后脑脊液中p-tau181的浓度呈现剂量依赖性的下降，MAPT_Rx的10mg、30mg、60mg和115mg组与基线相比，分别平均降低35%、44%、52%和49%。在最后一次用药的24周后，接受MAPT_Rx治疗的60mg组和115mg组的脑脊液p-tau181也持续下降，与基线相比，分别平均下降56%和46%。

p-tau181浓度和t-tau与Aβ42比值的变化

总的来说，作为第一个在阿尔茨海默病患者身上开展临床研究的反义寡核苷酸药物，MAPT_Rx达到了其临床终点，首先它对于轻度阿尔茨海默病患者是安全的，其次它能以剂量和时间依赖的方式持续降低脑脊液t-tau浓度。这一研究结果，给基因沉默药物治疗阿尔茨海默病带来了希望。

需要指出的是，这个1期临床并不能反应MAPT_Rx对阿尔茨海默病的疗效。不过，MAPT_Rx的一项随机、双盲、安慰剂对照的2期临床研究目前正在进行，研究对象是735名50-80岁的（轻度）阿尔茨海默病导致的轻度认知障碍（MCI）患者（NCT05399888），预计2026年底出研究结果。

无论如何，期待有个好的结果。

参考文献：

[1].Udeochu, J.C., Amin, S., Huang, Y. et al. Tau activation of microglial cGAS–IFN reduces MEF2C-mediated cognitive resilience. Nat Neurosci. 2023. https:///10.1038/s41593-023-01315-6

[2].Mummery CJ, Börjesson-Hanson A, Blackburn DJ, et al. Tau-targeting antisense oligonucleotide MAPTRx in mild Alzheimer's disease: a phase 1b, randomized, placebo-controlled trial. Nat Med. 2023. doi:10.1038/s41591-023-02326-3

本文作者丨BioTalker