|
人表皮生长因子受体2（HER2，也称ERBB2）作为非小细胞肺癌（NSCLC）的罕见驱动基因之一，在亚洲人群（1.4%~6.7%）的突变发生率略高于欧美人群（1%~3%），其变异形式主要包括HER2基因扩增、HER2过表达和HER2突变。其中HER2 20外显子插入突变是HER2突变中最常见的类型（48%）。现有的TKI类药物无法与其结合，难以发挥作用。针对HER2阳性的NSCLC，FDA已加速批准了靶向HER2的抗体偶联药物DS-8201的适应症。近期，JTO杂志公布了波奇替尼一线治疗HER2 20号外显子插入突变（20INS）NSCLC患者的疗效及安全性数据。
波齐替尼 波齐替尼是一款口服的泛HER家族抑制剂，可阻断HER-2第20外显子的插入突变并导致细胞的凋亡、增殖抑制。此次荣登JCO的研究就是ZENITH20研究队列4的结果。 ZENITH20研究是一项多队列临床试验，旨在评估波齐替尼在携带HER-2或EGFR突变的初治或经治NSCLC患者中的疗效。 队列2：2017年10月至2021年3月期间，经治的90名患者（先前接受治疗中位数：2；范围：1-6）。中位随访时间为9.0个月，客观响应率为27.8％（95％ CI，18.9-38.2）; 90例患者中的25例获得部分缓解（PR）。疾病控制率(DCR)为70.0％（95％ CI，59.4-79.2）。大多数患者（74％）肿瘤缩小（中位缩小22％）。中位无进展生存期（PFS）5.5个月（95％ CI，3.9-5.8），中位缓解时间（DoR）5.1个月（95％ CI，4.2-5.5）。无论先前治疗的线路和类型是否存在中枢神经系统转移或者无论HER2突变类型，都可以看到临床获益。 本研究报道了在这项多队列研究中，队列4的结果。 队列4：2018年8月至2021年12月，共计80例患者入组，每日一次和每日两次组分别入组47例和33例患者，9例患者在数据分析时仍然接受研究药物治疗，全组患者中位年龄60.5岁，51%的患者为女性，68%的患者PS评分0-1分，99%的患者病理类型为腺癌。
在ITT人群中，独立评审委员会评估的ORR为39%，包括1%的CR和38%的PR，另有34%的患者评估为SD，DCR为73%，80%的患者瘤体出现不同程度缩小，另有16%的患者在首次疗效评估前脱落，中位随访时间7.6个月，中位DOR和中位PFS分别为5.7个月和5.6个月。在每日一次和每日两次组，ORR分别为45%和30%，DCR分别为75%和70%。中位PFS均为5.6个月，中位DOR分别为5.7个月和未达到(随访时间较短，中位随访时间3.7个月)。
总之，波齐替尼在先前接受过HER2外显子20插入治疗或初治的NSCLC患者中都显示出抗肿瘤活性。除了波齐替尼，DS8201是非小细胞肺癌患者首款HER2靶向药。 DS-8201 DS-8201是一款靶向HER2的抗体偶联药物（ADC），采用第一三共专有的DXd ADC技术设计。由HER2单抗通过稳定的四肽可裂解连接子连接于拓扑异构酶I抑制剂有效载荷(依沙替康衍生物)。兼顾靶向治疗的精准与化疗的高效，在各大癌种中均取得很好的疗效。
DESTINY-Lung01是一项多中心II期研究，评估了DS-8201用于HER2过表达和突变晚期NSCLC两个队列的研究结果。患者中位治疗线数为2（1-6线）。
2022年ESMO进一步分析了DESTINY-Lung01研究中HER2过表达队列（队列1）中DS-8201的疗效。此次报告针对HER2免疫组化（IHC）3+或2+人群，予以DS-8201 6.4 mg/kg（队列1）或5.4 mg/kg（队列1a），结果显示队列1和1a 的ORR分别为26.5%和34.1%，mPFS分别为5.7个月和6.7个月，mOS分别为12.4个月和11.2个月。 2022年8月11日， 美国FDA正式批准DS-8201上市，用于治疗不可切除或转移性HER2阳性，之前接受过全身治疗的非小细胞肺癌 (NSCLC) 的成年患者。这是DS-8201获批的第4个适应症！也是非小细胞肺癌患者迎来的首款HER2靶向药，具有里程碑式的意义，这意味着，肺癌又一靶点被攻克！ DS-8201此次加速获批上市，是基于代号为DESTINY-Lung02 2期试验的卓越数据。 DESTINY-Lung02（NCT04644237）是一项II期研究，旨在探索DS-8201 在HER2突变转移性 NSCLC 患者中的疗效。在这项研究中，共有52名HER2+，不可切除和/或转移性非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）患者，在接受了全身治疗后，出现疾病进展后接受了DS-8201的治疗。 结果显示：客观缓解率（ ORR ）高达58%，其中29名患者 (55.8% ) 出现部分缓解 (PR)，1名患者(1.9%) 出现完全缓解 (CR)，病灶全部消失！这意味着近60%的晚期患者接受治疗后病灶缩小30%以上，甚至消失！ 吡咯替尼 吡咯替尼（Pyrotinib） 是一种口服的、不可逆的、针对 HER1、HER2 和 HER4 的泛 ErbB 酪氨酸激酶抑制剂。已经获批用于HER2+乳腺癌。2020年7月2日，同济大学周彩存团队在Journal of Clinical Oncology （IF=32.96）在线发表题为“Pyrotinib in HER2-Mutant Advanced Lung Adenocarcinoma After Platinum-Based Chemotherapy: A Multicenter, Open-Label, Single-Arm, Phase II Study”的研究论文，该研究是先前接受过铂类化疗的 IIIB 或 IV 期 HER2 突变肺腺癌患者被纳入接受 400 mg/d 剂量的吡咯替尼治疗，为期 21 天。主要终点是每个独立审查委员会 (IRC) 的客观反应率。 2016 年 10 月 20 日至 2018 年 12 月 10 日期间，60 名患者接受了吡咯替尼单药治疗。截止至 2019 年 6 月 20 日的数据，IRC 评估的客观缓解率为 30.0%（95% CI，18.8% 至 43.2%）。具有不同 HER2 突变类型的所有亚组患者均显示出良好的客观缓解率。脑转移患者和非脑转移患者的客观缓解率相似（25.0% 对 31.3%）。mDoR为 6.9 个月（95% CI，4.9 至 11.1 个月）。mPFS为 6.9 个月（95% CI，5.5 至 8.3 个月）。mOS 14.4 个月（95% CI，12.3 至 21.3 个月）。 总之，吡咯替尼在接受化疗的 HER2 突变 NSCLC 患者中显示出有希望的抗肿瘤活性和可接受的安全性。 目前，Clinical trials官网中关于HER2+NSCLC的III期研究有吡咯替尼、DS-8201和波齐替尼，超过100项的Ⅱ期研究正在如火如荼的进行，相信未来HER2突变NSCLC患者也能取得很好的治疗效果。 声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 本文版权归找药宝典所有，任何个人或机构转载需获得找药宝典授权，在授权范围内使用，并标注来源“找药宝典”。 |
|
|
