《老年学杂志》：输注间充质干细胞，可能延长衰老脆弱个体的健康寿命

前言 / 

以身体和免疫功能下降为特征的衰弱症与干细胞耗竭有关。人类同种异体间充质干细胞 (allo-hMSC) 发挥免疫调节作用并促进组织修复，可能延长衰老脆弱个体的健康寿命。

衰弱症是一种具有相应临床表现的一组临床综合征，其特征是与年龄相关的生理功能、耐力和力量下降，可能继发于多种因素，并与高住院风险、较差的临床结果和死亡率相关。衰弱症的总体患病率估计为 9.9%，并且在女性和慢病患者中更为常见。衰弱症患者的“寿命”往往会缩短，日常生活中对他人的依赖度也会相应增加。

随着时间的推移，尤其是老年人和体弱者的生理功能受损增加了死亡的可能性。由此可见，衰弱症是新世纪将面临的最严重的全球公共卫生挑战之一，老龄化人口的快速增长带来了老年体弱者数量的增加，这反过来又给保健系统带来了更大的压力。因此，有必要改变为个人量身定做的干预措施，以保持良好的身体机能，达到独立自主的生活和认知能力。

导致衰弱症的起因

造成老年衰弱症的原因有很多，具体包括：遗传、生长发育、多病共存、营养不良以及环境等因素。衰老衰弱的治疗干预主要集中在运动、营养补充和多学科方法上。所以，任何潜在的衰弱疗法的目标，都是集中在延长患者的健康生命和生理功能的恢复上。

图1.衰弱症的模型路径图

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来源：参考资料[2]

医疗从业者一直使用“虚弱”一词来描述一部分老年人，他们看起来比同龄人更虚弱和更脆弱。而目前最新的判断虚弱的标准大致源于下图中的六个维度。

图2.常用于评估衰弱的六个维度及标志物

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来源：参考资料[2]

综上所述，导致衰老衰弱的关键假设包括炎症和内源性干细胞的加速消耗，从而导致再生或修复器官和组织的能力下降 。因此，基于细胞疗法的再生医学可以改善衰弱的体征和症状。

间充质干细胞（MSCs）作为一种多能成体干细胞，具有自我更新和多向分化的潜力。此外，越来越多的证据表明，MSCs 通过高旁分泌活性发挥免疫调节、修复和再生作用。更重要的是，MSCs 具有免疫特权，这意味着异基因MSCs移植不会引起炎症反应。这些特点使间充质干细胞成为继造血干细胞之后细胞治疗的理想种子细胞。

正在开展的临床试验初步证实了，间充质干细胞在治疗老年衰弱症方面安全有效。

间充质干细胞输注治疗衰老衰弱

• 1期临床研究

2017年7月，发表在《老年学杂志》上的一项1期临床研究评估了静脉注射同种异体人间充质干细胞 (allo-hMSC) 治疗对衰老衰弱患者的安全性和潜在疗效。

在这项非随机、剂量递增的研究中，共有15名符合入组条件的老年衰弱症患者被分为3组，分别接受单次静脉输注2000万（2×10⁷）、1亿（1×10⁸）和2亿（2×10⁸）个MSC。该研究的主要终点是观察MSC输注1个月后的任何治疗中出现的严重不良事件的发生率，次要终点是分别在3个月和6个月时测量生理功能恢复和炎症生物标志物的变化。

在所有治疗组中，6分钟步行距离明显增加，MSC治疗组的炎性因子TNF-α的水平在6 个月时显著下降。

图3.间充质干细胞 (MSC) 对衰弱症的物理指标的影响：MSC治疗后6分钟步行距离 (6MWD) 的变化。

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来源：参考资料[3]

总体而言，1亿剂量组的所有指标表现最佳，但在1亿细胞剂量组和2亿细胞剂量组中炎性指标TNF-α均有改善。1亿细胞剂量组还显示，SF-36 生活质量评估的物理评分在所有时间点都有显着改善。2亿细胞剂量组中有1人在输注后258天死亡，经证实与MSC的输注无关。

这项1期研究揭示了MSC疗法在衰老的衰弱症患者中是安全且耐受的。鉴于功能和免疫状态的改善表明，研究者认为MSC疗法的持续临床开发对于衰弱症是必要的。

• 2期临床研究

基于1期试验的结果，该小组继续开展了拓展了一项II 期随机、双盲、安慰剂对照临床试验，比较了静脉注射同种异体 hMSC（1亿细胞剂量组和2亿细胞剂量组）与安慰剂组衰弱症患者的临床效果。给药对象为30名平均年龄75.5±7.3岁的老年衰弱患者。该研究的主要终点是输注1个月后的严重不良事件 (TE-SAE) 的发生率，次要终点包括身体表现、患者报告的结果和输注6个月后测量的衰弱免疫标志物。

在整个研究过程中监测生活质量和功能状态。有趣的是，1亿细胞剂量组的患者中优先得到改善。而2亿细胞剂量组或安慰剂组在6个月时均无显着变化。

图4. 1亿细胞剂量组的精神状态和手掌握力强度明显提高

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来源：参考资料[4]

在性功能方面，女性患者中，MSC治疗后6个月时，1亿剂量组的SQOL-F（女性性生活质量调查表）评分显着增加，相反，男性参与者IIEF（国际勃起功能指数）没有明显变化 。

进行了两组重要的观察后，研究者得出初步结论。首先，细胞疗法改善了一系列功能指标，这支持了MSC具有抗衰老和改善衰弱症的生物活性的概念；其次，1亿细胞量代表了临床效果的峰值反应剂量，而2亿细胞剂量组出现负相关的平台期和/或疗效下降。

低剂量组在衰弱的生理学和免疫学标志物方面得到显着改善，而高剂量组仅表现出积极的免疫调节作用。研究者认为这种反剂量关系背后的原因仍未完全理解，可能细胞药物具有与传统药物同样的最佳参考剂量。

研究者进一步推测，导致细胞疗法出现非线性剂量反应曲线，或许与以下几个因素有关：

1. 较高的细胞浓度可能会发生细胞聚集等物理效应损害细胞活性；

2. 由于输注过程中对细胞的过度剪切力造成细胞损伤，从而影响细胞剂量与临床益处之间的关系；

3. 提高细胞活性和/或基因改造以增强其活性，而非简单依赖大剂量取胜。

小结

年老体弱与体内炎症加剧有关。慢性炎症的标志物，如 TNF-α 和白细胞增多，都与衰老和与年龄相关的疾病相关。特别是TNF-α与老年人死亡率增加有关。MSCs 具有免疫调节特性，并在多项研究中显示出可以减少炎症标志物的作用。因此，上述两项研究中的不同细胞剂量都能显着调节参与者的免疫系统也就不足为奇了。

与安慰剂组相比，在输注MSC后慢性激活的T细胞 (CD25) 受到抑制。MSC显着降低了 CD8 T细胞的百分比，不同剂量组的免疫风险表型都有显着改善。这些由MSCs引起的免疫反应可能会产生有益的影响，并可能延长衰老脆弱个体的健康寿命。

总之，静脉注射MSC在衰老脆弱的个体中是安全的。治疗组在体能指标和炎症生物标志物方面都有显着改善，这两者都是虚弱综合症的特征。鉴于本研究中展示的出色安全性和有效性概况，需要更大规模的临床试验来确定MSC在这种多系统疾病中的疗效。

References

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[2] Saedi, A.A., et al., Current and emerging biomarkers of frailty in the elderly. Clin Interv Aging, 2019. 14: p. 389-398.

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[4] Tompkins, B.A., et al., Allogeneic Mesenchymal Stem Cells Ameliorate Aging Frailty: A Phase II Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Clinical Trial. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2017. 72(11): p. 1513-1522.