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结直肠癌是全球第三大常见癌症，也是第二大癌症相关死因。过去几十年间，美国和其他高收入国家的早发性结直肠癌病例（定义为50岁之前诊断为结直肠癌）出现了惊人的增长（图1）。早发性结直肠癌如今在所有新诊断出的结直肠癌中约占10% ，并且过去10年间，伴随出现的结直肠癌相关死亡率增加也见于较年轻患者。这一趋势与过去20年间美国（图1）和其他高收入国家晚发性结直肠癌发病率和相关死亡率的稳步下降形成鲜明对比，后者主要归功于筛查，其次归功于监测和治疗。早发性结直肠癌病例的增加和晚发性结直肠癌病例的减少使疾病诊断时的中位年龄从21世纪初的72岁变成目前的66岁。今后10年间，估计25%的直肠癌和10%～12%的结肠癌将在50岁以下的人群中诊断出。
发病率（图A）和死亡率（图B）根据2000年美国人口进行了年龄校正。数据来自北美中央癌症登记学会（North American Association of Central Cancer Registries，2019年）、美国国家卫生统计中心（National Center for Health Statistics，2019年）和美国癌症学会监测研究（American Cancer Society, Surveillance Research，2020年）。 尽管早发性结直肠癌患者比晚发性结直肠癌患者更有可能患遗传性综合征，但大多数病例是散发性的，并无明确病因。此外，对早发性结直肠癌进行的体细胞突变谱分析并未显示之前未发现或可作为治疗靶点，进而可帮助我们理解其发病机制或治疗治疗的改变。这篇综述讨论了关于早发性结直肠癌表型和诊断的现有证据，以及解决发病率增加的策略。 临床表型 早发性结直肠癌的临床特征不同于晚发性结直肠癌。早发性结直肠癌最常见于直肠，其次是远端结肠；超过70%的早发性结直肠癌在患者就诊时位于左侧结肠。相比之下，晚发性结直肠癌（50岁或之后诊断为结直肠癌）在近端结肠和远端结直肠的发生率相似。总体而言，男性结直肠癌发病率比女性高30%；然而，直肠癌发病率的性别差异比结肠癌更明显。 包括监测、流行病学和最终结果（Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER）数据库分析在内的早期研究提示，在早发性结直肠癌患者（尤其是40岁以下患者）中，低分化癌和印戒细胞癌的发病率高于晚发性结直肠癌患者。然而，其中许多研究缺乏高频微卫星不稳定性（MSI-H）的数据，这是可导致高突变的DNA错配修复缺陷（dMMR）产生的后果。最近的论文指出，早发性结直肠癌比晚发性癌症更有可能表现出MSI-H，而这与肿瘤低分化密切相关。一项研究纳入了2014—2019年在纪念斯隆·凯特林癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）就诊的759例早发性结直肠癌患者，排除了涉及MSI-H或对结直肠癌有已知临床或遗传易感性的病例，结果表明在早发性结直肠癌患者和晚发性结直肠癌患者之间，肿瘤分级和肿瘤基因组谱无显著差异。在早发性结直肠癌患者中，MSI-H肿瘤更常见的原因是DNA错配修复（MMR）基因的生殖细胞系突变，而不是MLH1 MMR基因的表观遗传失活，后者更常见于晚发性结直肠癌患者中的散发性MSI-H肿瘤。 早发性结直肠癌患者确诊时的疾病分期可能比晚发性结直肠癌患者更晚（TNM分期[原发灶-淋巴结-转移]）（即Ⅲ期或Ⅳ期），这一点在纳入大规模人群队列的研究中得到证实。这一发现提出了一个问题，即早发性结直肠癌处于更晚期代表更具侵袭性的肿瘤生物学还是代表诊断延迟；这一发现也可能在一定程度上反映出由于筛查，50岁或以上患者确诊时的分期降低。就诊时处于更晚期很可能是由于与老年患者相比，早发性结直肠癌患者的症状持续时间更长，以及诊断延迟更严重（延迟7～9个月）。结直肠癌患者因症状就诊与更晚期相关，而后者又与预后不良相关。在一项对大规模早发性结直肠癌患者队列开展的单中心研究中，就诊时的最常见症状是便血（38%的患者）、腹部或盆腔疼痛和气胀（33%），以及排便习惯改变（20%）。这些症状在直肠和左侧结肠肿瘤中更常见，而这正是早发性结直肠癌的典型部位。 早发性结直肠癌患者通常不了解这一疾病及其症状，常将其归因于常见的良性疾病。50岁以下患者，尤其是男性，与老年患者相比，有初级保健医师、到初级保健医师处就诊和有医疗保险的可能性均较低。与面对有症状的老年患者相比，医护人员也更有可能推迟或免除对较年轻患者的检查。较年轻患者及其医护人员都需要增强对这一癌症的了解。此外，医师应注意这一疾病在治疗相关副作用方面的负担，包括性功能障碍、不育，以及经济和社会心理后果。 流行病学 在美国，早发性结直肠癌的年龄校正发病率在1988—2015年从每10万人中7.9例上升至12.9例，升幅63% 。所有发达国家的早发性结直肠癌发病率都在稳步上升，这提示这些地区的类似危险因素和暴露是主要原因。非西班牙语裔白种人的发病率明显上升，而黑种人的发病率相对稳定，但也在上升。白种人发病率迅速上升的原因尚不明确。发生于生命早期的暴露才能解释早发性结直肠癌。病例对照研究中推定的危险因素与晚发性结直肠癌的明确危险因素重叠。 约50年前，饮食开始发生变化，包括红肉和加工肉，以及精制谷物和加工糖的摄入量增加。可调整的危险因素按照相对危险度从高到低排列如下：西方饮食模式、吸烟（当前吸烟 vs. 从未吸烟）、摄入红肉和加工肉，以及超重和肥胖体型。在护士健康研究Ⅱ（Nurses' Health Study Ⅱ，1991—2015）中，西式饮食与早发性高危结直肠腺瘤（结直肠癌的明前癌前病变）风险增加相关，特别是在远端结肠和直肠部位。不同于精制谷物相，全谷物已被证明有助于预防结直肠癌，而水果和蔬菜的预防作用相对较弱且不一致。含糖饮料的摄入量在青少年和年轻成人中最高。在护士健康研究Ⅱ中，与每周摄入不到一份含糖饮料的女性相比，成年后每日摄入两份或多份含糖饮料的女性患早发性结直肠癌的风险翻倍。此外，13～18岁，每日摄入的含糖饮料份数每增加一份，早发性结直肠癌的风险增加32%。 增加体力活动已被证明可降低结直肠癌风险，而久坐与早发结直肠癌风险增加相关。美国成人的肥胖患病率从1999年的30.5%上升至2017年的42.4%，而且在此期间，重度肥胖的患病率几乎翻了一番。一项观察性研究和一项前瞻性队列研究的数据显示，青少年时期肥胖与早发性结直肠癌发病率和相关死亡率增加相关。对南加利福尼亚州凯泽永久医疗保险计划的参保人员进行的巢式病例对照研究也发现，肥胖与早发性结直肠癌显著相关。然而，其他病例对照研究获得了矛盾的结果。只有有限的前瞻性研究数据表明肥胖是危险因素。 潜在的反向因果关系使这些研究变得复杂，因为体重是在研究开始时测量，并且没有考虑结直肠癌确诊前可能发生的与疾病相关的体重减轻。此外，在对风险的影响方面，腹部脂肪可能比总体重更重要。代谢综合征的患病率在年轻成人中有所增加，且与早发性结直肠癌相关。2型糖尿病的患病率在年轻成人中大幅增加。尽管目前报道的结果不一致，但成年后发病的2型糖尿病患者患结直肠癌的风险略有增加（男性比女性更明显），即使在分析中考虑体力活动、体质指数和腰围等危险因素的情况下。 虽然尚未发现导致全球早发性结直肠癌增加的首要或主要危险因素，但可能是由多种危险因素所导致的，包括持续几十年，可能改变肠道微生物群的生活方式和环境暴露（图2）。大量证据表明肠道微生物群与患结直肠癌相关。肠道微生物与宿主免疫系统相互作用，并且可影响抗肿瘤免疫应答。与健康人相比，结直肠癌患者的细菌多样性降低，并且有研究表明，厚壁菌门、拟杆菌门、产肠毒素脆弱拟杆菌和口腔厌氧菌具核梭杆菌在结直肠癌中富集。此外，据报道，在结直肠癌合并肠道菌群失调患者中，肠道微生物群的构成存在年龄相关差异，这一情况见于早发性和晚发性结直肠癌患者，但需要进一步研究来证实这些差异。
生殖细胞系遗传学、性别、饮食、其他生活方式及健康状况在患者一生中与肠道微生物群相互作用，并影响结直肠癌的风险。 饮食影响肠道微生物群的构成，西式饮食和肥胖可导致肠道微生物失调和慢性肠道炎症，进而促进结直肠肿瘤发生（图2）。结直肠癌与生成短链脂肪酸的肠道细菌减少相关，而短链脂肪酸可保持肠道免疫稳态。植物性饮食可促进有益且具有抗炎作用的肠道微生物，而西式饮食可促进有害微生物，进而导致黏膜炎症和结直肠癌肿瘤风险增加。 对三项前瞻性队列研究数据所做的分析表明，西式饮食与粪便内过量的硫代谢细菌相关。针对其他危险因素进行校正后，有过量硫代谢细菌的患者患结直肠癌的风险增加。当根据解剖学亚部位进行评估时，促进硫代谢细菌的饮食与远端结肠癌呈正相关，而与近端结肠癌无关。就机制而言，硫代谢细菌可生成具有遗传毒性的硫化氢，后者导致炎症和DNA损伤，进而引发癌症。除饮食和生活方式对微生物群的影响之外，肠道微生物也介导饮食的影响，并影响宿主代谢，导致免疫、遗传和表观遗传后果。众所周知，抗生素可显著改变肠道微生物群，长期用药可能是早发性结直肠癌的危险因素。 有必要将生命早期暴露作为早发性结直肠癌的潜在危险因素进行研究。来自大规模前瞻性队列研究的数据有助于我们分析生命早期暴露与癌症风险的关系。正在进行中的护士健康研究3纳入了45,000名美国护士（≥18岁），其目标是招募100,000名参与者。将研究从青少年期到成年期，饮食、生活方式和环境暴露对早发性结直肠癌风险的影响。结肠癌家族登记队列研究（Colon Cancer Family Registry Cohort）也在收集结直肠癌确诊患者及其亲属的信息，包括危险因素。招募的第二阶段包括收集生物样本。欧洲研究者已启动结直肠癌汇集项目（Colorectal Cancer Pooling Project），该项目将汇总超过25项前瞻性队列研究的数据，目的是分析各年龄组结直肠癌患者的潜在危险因素和生物标志物。 基因检测 近30%早发性结直肠癌患者有家族史，即至少一名一级亲属患这一癌症。人群数据表明遗传性结直肠癌的总患病率为3%～5%，其中林奇综合征最为常见。大多数林奇综合征患者未得到诊断，他们不知晓自己患癌症的风险高。林奇综合征的病因是MMR基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2或EPCAM）的生殖细胞系突变导致dMMR和MSI-H。现行指南建议对所有新诊断的结直肠癌进行MMR和MSI普遍检测，以便检出林奇综合征。上述检测在转移性结直肠癌患者中也具有重要的治疗意义，因为dMMR或MSI-H患者适合接受免疫检查点抑制剂一线治疗。然而，大多数早发性结直肠癌属于散发性，原因并非癌症风险基因的生殖细胞系突变。 高外显率癌症易感基因的突变率在50岁以下患者中相对高（图3）。生殖细胞系多基因检测显示，在早发性结直肠癌患者中，生殖细胞系致病变异率（16%～25%）是在未经选择的结直肠癌患者中的近2倍。在一项于美国俄亥俄州51家医院前瞻性确定450例早发性结直肠癌患者的研究中，多基因检测（25个基因）在16%的患者中检出生殖细胞系突变，其中约一半患林奇综合征。携带突变的患者中，1/3不符合指南列出的针对突变基因的基因检测标准。在一项于三级医疗机构开展的研究中，315例诊断为结直肠癌的50岁以下患者接受了临床生殖细胞系测序，其中25%患遗传性结直肠癌综合征。
图中给出了早发性CRC（左图）和所有年龄组CRC（右图）的致病生殖细胞系变异率比较。高外显率基因APC和MUTYH的生殖细胞系变异导致结肠息肉病综合征。 一些肿瘤表现出dMMR或MSI-H，但无法确定生殖细胞系突变。肿瘤测序对于这些所谓的林奇样肿瘤有用，因为其中许多病例有双重体细胞MMR突变，或者一个体细胞突变伴另一个等位基因的杂合性缺失。一项纳入759例早发性结直肠癌患者的研究显示，致病生殖细胞系变异率为17.5% 。在该队列中，导致林奇综合征的MMR基因突变最为常见，在共计5.5%的患者中检出。一项研究纳入了1,058例在达纳-法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）接受治疗的结直肠癌患者，未预先选择年龄、家族史或MSI状态的情况下，生殖细胞系检测（25个基因）显示，9.9%的患者携带一种或多种致病变异，此外携带致病变异的患者中有31.4%患林奇综合征。首次诊断时的中位年龄为56岁，31.8%的患者患早发性结直肠癌。在早发性结直肠癌患者亚组中，14.0%携带至少一种生殖细胞系变异，其中44.7%患林奇综合征。总之，这些研究表明，约1/6的早发性结直肠癌患者携带致病生殖细胞系变异，而且这些变异有一半发生于与林奇综合征相关的MMR基因（见下表）。 表 早发性结直肠癌的相关要点 在携带致病生殖细胞系变异的患者中，仅一半报告结直肠癌家族史（至少一名一级亲属患这一癌症）。鉴于这一发现和临床标准有限的灵敏度，美洲遗传性胃肠癌协作组的立场声明建议，对于所有50岁以下的结直肠癌患者，采用生殖细胞系多基因面板，通过二代测序进行基因检测。同样，美国国家综合癌症网络建议为所有早发性结直肠癌患者提供遗传风险咨询和评估。通过二代测序进行的生殖细胞系检测至少应包括MMR基因，以及在新发结直肠癌中的总占比较低，但与携带者患癌风险增加相关的6个基因（APC、MUTYH、BMPR1A、SMAD4、PTEN和STK11）。这6个基因可引起各种形式的息肉病。随着多基因检测的广泛应用，我们在越来越多不符合林奇综合征临床诊断标准的人中检测出林奇突变。与林奇综合征相比，遗传性结肠息肉病综合征不太常见，其中家族性腺瘤性息肉病（由生殖细胞系APC突变引起）最为常见，而MUTYH相关息肉病（由双等位基因MUTYH致病变异引起）也与结直肠癌风险增加相关（图3）。 可以在遗传咨询中讨论遗传检测及其结果，包括如果检出中等外显率基因的致病变异，其临床意义可能有限。咨询中还可讨论保险范围、免受基因歧视、心理社会问题，以及患者检出致病变异后对其亲属的影响，因为对有风险的亲属进行级联检测有助于避免新的癌症诊断。 分子表型 结直肠癌是分子异质性肿瘤，而且虽然不同年龄组的分子改变相对相似，但也发现了一些差异。在早发性结直肠癌中，在基于人群的患者系列中，MSI-H频率为17.0% ，医疗机构队列中的MSI-H频率范围为8.1%～26.0% 。较年轻患者中的大多数MSI-H结直肠癌是由林奇综合征引起的，而晚发性结直肠癌包含较多由MLH1高甲基化和频发BRAF V600E突变引起的散发MSI-H肿瘤。 一项研究应用二代测序对18,218个结直肠癌病例的403个癌症相关基因进行了分析，该研究在分成三个年龄组的患者之间比较了基因组改变：40岁以下、40～49岁和50岁或50岁以上。微卫星稳定（MSS）癌症的分子改变在各年龄组中相似，除了APC、KRAS和BRAF突变在50岁或50岁以上患者中显著更常见，TP53和CTNNB1（后者编码β-连环蛋白）改变在40岁以下患者中更常见。在一项根据年龄对患者进行分类的单一机构研究中，结果发现在早发结直肠癌患者（759例患者）和晚发结直肠癌患者（687例患者）之间，MSS结直肠癌患者的体细胞突变谱难以区分，包括驱动通路基因改变。此外，在早发性和晚发性结直肠癌之间，肿瘤突变负荷、基因组改变比例和杂合性缺失情况无显著差异。 除受到单基因改变和基因-环境相互作用的影响之外，癌症风险还受到多基因效应的影响。国际联盟对病例对照研究和队列研究数据进行的分析包含超过50,000例结直肠癌患者，其中超过12,000人患早发性结直肠癌，该研究基于95个全基因组单核苷酸多态性确定了一项多基因风险评分。与评分位于最低四分位数的患者相比，评分位于最高四分位数的患者患早发性结直肠癌的风险增加至3.7倍，而且该评分提供的早发性结直肠癌信息多于晚发性结直肠癌信息，尤其是在无结直肠癌家族史的情况下。 预后 早发性结直肠癌患者往往就诊时已经是晚期，而这与死亡率增加相关。较年轻患者更有可能接受术后（即辅助）化疗和多药治疗方案。研究者对近期6项辅助化疗临床试验中的Ⅱ期或Ⅲ期结肠癌患者的数据进行了汇总，结果发现早发性结直肠癌患者和晚发性结直肠癌患者的生存期相似。早发性结直肠癌患者有更多转移性区域淋巴结，但他们显然更有可能完成计划的治疗并接受大剂量强度治疗。另外一项研究将纳入Ⅲ期结肠癌患者的25项随机试验的数据汇总，结果发现针对MMR基因、KRAS和BRAF V600E进行校正后，早发性结直肠癌患者与晚发性结直肠癌患者的生存期无显著差异。最后，一项大规模临床试验和一项单一机构研究显示，转移性早发性结直肠癌患者和转移性晚发性结直肠癌患者的生存期无显著差异。综上所述，这些数据提示，早发性结直肠癌患者结局较差的原因似乎主要是诊断时已经处于较晚期。 筛查 尽早检出疾病可大大降低死亡率。尽管50岁或50岁以上人群接受结直肠癌筛查的益处已经明确，但美国只有68.8%的符合条件人群接受上述筛查。其中的阻碍包括对筛查的益处缺乏了解，缺乏获得医护人员或筛查建议的途径，以及不愿意接受筛查。筛查率在医疗保险不足的人群、低收入人群及少数族裔人群中较低。 结直肠癌风险一般的人群有多种筛查方案可供选择，包括粪便免疫组化检测（FIT）、多靶点粪便DNA检测、结肠镜检查、单独应用乙状结肠镜检查或结合FIT，以及愈创木脂测试。侵入性最高的方案结肠镜检查仍然是结直肠癌筛查的标准方案，它具有可切除癌前息肉这一额外益处。提倡医患双方共同决策，选出患者最有可能愿意接受的筛查。 不久之前，在美国和其他大多数国家，对于结直肠癌风险一般的人群，建议的首次筛查年龄为50岁。鉴于年轻成人的结直肠癌发病率不断上升，美国预防服务工作组（Preventive Services Task Force）更新了其于2016年提出的建议，如今以中等确定性得出结论，45～49岁人群接受结直肠癌筛查具有小幅净获益，而50～75岁人群接受筛查具有明显净获益。与此类似，2018年，美国癌症学会（ACS）将建议开始接受结直肠癌筛查的年龄从50岁降至45岁，其依据是建模数据提示，在45岁开始接受筛查与预测增加的寿命较多相关，并且与更好地平衡筛查负担和获益相关。此外，ACS工作组考虑了SEER数据库中的经验数据，这些数据提示，与从50岁开始接受筛查相比，从45岁开始接受筛查可以避免更多的过早死亡。然而，目前尚无任何研究证实结直肠癌筛查对于45～49岁人群的效果。 关于是否降低开始接受筛查的年龄，一直存在争议，因为观察到早发性结直肠癌病例的较大相对增幅对应的是发病率的较小绝对增幅。约一半的早发性结直肠癌患者是在45岁之前得到诊断，降低开始接受筛查的年龄不会对其造成影响。此外，接受结直肠癌筛查的人数增加将需要增加筛查资源，并对筛查能力提出更高要求，这可能会减少老年人获得筛查的机会，而他们才是更有可能从筛查中获益的人群。降低开始接受筛查的年龄也可能对边缘化人群产生尤其大的影响，因为他们接受筛查的可能性本来已经比较低。 建议采用个体化方法，根据家族史决定开始接受结直肠癌筛查的年龄。根据这一方法，如果一个人有一名一级亲属在60岁之前被诊断为结直肠癌或晚期腺瘤，或者有两名一级亲属在任何年龄被诊断为结直肠癌或晚期腺瘤，则建议其从40岁开始接受筛查，或者比亲属的最早确诊年龄提前10年开始接受筛查。在40～49岁的早发性结直肠癌患者中，25%符合早期接受筛查的家族史标准。假如对符合这些标准的患者进行了早期筛查，他们的癌症有可能更早诊断出或在发生恶变前诊断出。应用更详细家族史数据以及遗传风险评分和生活方式因素，为筛查设计的其他的风险模型是目前的热点研究领域。令人遗憾的是，许多患者对其家族史缺乏详细了解，原因通常是家庭内部沟通不畅，而且医师通常也没有询问这些信息。 减少早发性结直肠癌的策略 对于年轻成人以及风险一般的50岁及50岁以上成人，我们必须解决导致其无法遵循结直肠癌筛查指南的挑战和障碍。要提高人群对筛查指南的依从性，最重要的因素是医师的建议。初级保健医师应根据患者偏好提出个体化筛查建议，包括非侵入性的粪便检查。采集和更新家族史数据对于识别高危患者非常重要，进而对这些患者实施个体化筛查指南。对林奇综合征患者进行的结直肠癌普遍检测是向前迈进的重要一步，对所有早发性结直肠癌患者提出的生殖细胞系多基因检测亦是如此。一种新的筛查方法是评估血浆中的循环肿瘤DNA，从而检测早期结直肠癌。如果该方法在临床试验中获得成功，它有可能提高筛查率。 医疗可及性问题必须解决；许多年轻成人，尤其是男性，并无初级保健医师。我们需要开展教育活动来提高公众对早发性结直肠癌的认识，并将早发性结直肠癌不断升高的发病率告知初级保健医师。经验表明，明星为预防癌症代言可明显影响公众的认识和参与度，其中包括结肠癌筛查。正在进行中的前瞻性队列研究将可以评估生命早期暴露，并且有可能评估生物样本，从而帮助我们认识癌症的发生机制。由于结直肠癌的发生过程持续10年以上，因此我们需要在未来的研究中阐明，在肿瘤发生之前，环境因素如何通过改变肠道微生物构成和功能来影响癌症风险。 结论 早发性结直肠癌发病率预计将稳步上升，到2030年将增加1倍以上。较年轻患者存在延迟诊断和就诊时已是晚期的问题，这凸显出公众和医护人员需要增强对这一疾病的认识。患者教育是推动筛查获益、克服筛查障碍和提高筛查指南依从性的关键因素。我们需要根据风险特征制定更具针对性的预防和筛查策略。重点是散发性疾病，因为遗传综合征在早发性结直肠癌病例中所占的比例最多25%，其中林奇综合征最为常见。 用于生殖细胞系检测的多基因面板有可能在临床实践中提高遗传综合征的检出率。尽管早发性结直肠癌发病率增加的具体原因仍不清楚，但正在进行中的大规模队列研究和国际联盟的目的是确定与发生早发性结直肠癌最为相关的生命早期暴露。数据提示，早发性和晚发性结直肠癌的危险因素有大量重叠，包括西式饮食，这一饮食可改变肠道微生物的构成，导致菌群失调和慢性炎症。有必要针对青少年的不良饮食习惯、肥胖和缺乏运动采取公共卫生措施。更健康的饮食，尤其是植物性饮食，可促进更为有益的肠道微生物群，并且有可能降低结直肠癌风险。我们还必须解决早发性结直肠癌造成的后果，包括心理社会层面的挑战和健康相关生活质量下降。 作者信息 Frank A. Sinicrope, M.D. From the Departments of Oncology and Medicine, Mayo Clinic Alix School of Medicine, Mayo Comprehensive Cancer Center, Rochester, MN. Dr. Sinicrope can be contacted at sinicrope.frank@mayo.edu or at 200 First St. SW, Rochester, MN 55905. 参考文献 1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2018;68:394-424. 2. Siegel RL, Torre LA, Soerjomataram I, et al. Global patterns and trends in colorectal cancer incidence in young adults. Gut 2019;68:2179-2185. 3. Vuik FE, Nieuwenburg SA, Bardou M, et al. Increasing incidence of colorectal cancer in young adults in Europe over the last 25 years. Gut 2019;68:1820-1826. 4. American Cancer Society. Cancer Statistics Center. 2022 (https://cancerstatisticscenter./#!/). 5. REACCT Collaborative. Characteristics of early-onset vs late-onset colorectal cancer: a review. JAMA Surg 2021;156:865-874. 6. Bhandari A, Woodhouse M, Gupta S. Colorectal cancer is a leading cause of cancer incidence and mortality among adults younger than 50 years in the USA: a SEER-based analysis with comparison to other young-onset cancers. J Investig Med 2017;65:311-315. 7. Siegel RL, Miller KD, Goding Sauer A, et al. Colorectal cancer statistics, 2020. CA Cancer J Clin 2020;70:145-164. 8. Araghi M, Soerjomataram I, Bardot A, et al. Changes in colorectal cancer incidence in seven high-income countries: a population-based study. Lancet Gastroenterol Hepatol 2019;4:511-518. 9. Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program. Incidence — SEER research data, 9 registries, Nov 2019 sub (1975–2017). 2019 (https://seer./data-software/documentation/seerstat/nov2019/#session-types). 10. Cercek A, Chatila WK, Yaeger R, et al. A comprehensive comparison of early-onset and average-onset colorectal cancers. J Natl Cancer Inst 2021;113:1683-1692. 11. Chang DT, Pai RK, Rybicki LA, et al. Clinicopathologic and molecular features of sporadic early-onset colorectal adenocarcinoma: an adenocarcinoma with frequent signet ring cell differentiation, rectal and sigmoid involvement, and adverse morphologic features. Mod Pathol 2012;25:1128-1139. 12. Meyer JE, Narang T, Schnoll-Sussman FH, Pochapin MB, Christos PJ, Sherr DL. Increasing incidence of rectal cancer in patients aged younger than 40 years: an analysis of the Surveillance, Epidemiology, and End Results database. Cancer 2010;116:4354-4359. 13. Holowatyj AN, Lewis MA, Pannier ST, et al. Clinicopathologic and racial/ethnic differences of colorectal cancer among adolescents and young adults. Clin Transl Gastroenterol 2019;10(7):e00059-e00059. 14. Yeo H, Betel D, Abelson JS, Zheng XE, Yantiss R, Shah MA. Early-onset colorectal cancer is distinct from traditional colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer 2017;16(4):293-299.e6. 15. You YN, Xing Y, Feig BW, Chang GJ, Cormier JN. Young-onset colorectal cancer: is it time to pay attention? Arch Intern Med 2012;172:287-289. 16. Jass JR. HNPCC and sporadic MSI-H colorectal cancer: a review of the morphological similarities and differences. Fam Cancer 2004;3:93-100. 17. Mork ME, You YN, Ying J, et al. High prevalence of hereditary cancer syndromes in adolescents and young adults with colorectal cancer. J Clin Oncol 2015;33:3544-3549. 18. Pearlman R, Frankel WL, Swanson B, et al. Prevalence and spectrum of germline cancer susceptibility gene mutations among patients with early-onset colorectal cancer. JAMA Oncol 2017;3:464-471. 19. Stoffel EM, Koeppe E, Everett J, et al. Germline genetic features of young individuals with colorectal cancer. Gastroenterology 2018;154(4):897-905.e1. 20. Poynter JN, Siegmund KD, Weisenberger DJ, et al. Molecular characterization of MSI-H colorectal cancer by MLHI promoter methylation, immunohistochemistry, and mismatch repair germline mutation screening. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2008;17:3208-3215. 21. Sinicrope FA. Lynch syndrome–associated colorectal cancer. N Engl J Med 2018;379:764-773. 22. Chen FW, Sundaram V, Chew TA, Ladabaum U. Advanced-stage colorectal cancer in persons younger than 50 years not associated with longer duration of symptoms or time to diagnosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2017;15(5):728-737.e3. 23. Kneuertz PJ, Chang GJ, Hu C-Y, et al. Overtreatment of young adults with colon cancer: more intense treatments with unmatched survival gains. JAMA Surg 2015;150:402-409. 24. O'Connell JB, Maggard MA, Liu JH, Etzioni DA, Livingston EH, Ko CY. Do young colon cancer patients have worse outcomes? World J Surg 2004;28:558-562. 25. Saraste D, Järås J, Martling A. Population-based analysis of outcomes with early-age colorectal cancer. Br J Surg 2020;107:301-309. 26. Ben-Ishay O, Brauner E, Peled Z, Othman A, Person B, Kluger Y. Diagnosis of colon cancer differs in younger versus older patients despite similar complaints. Isr Med Assoc J 2013;15:284-287. 27. Dozois EJ, Boardman LA, Suwanthanma W, et al. Young-onset colorectal cancer in patients with no known genetic predisposition: can we increase early recognition and improve outcome? Medicine (Baltimore) 2008;87:259-263. 28. Siegel RL, Jakubowski CD, Fedewa SA, Davis A, Azad NS. Colorectal cancer in the young: epidemiology, prevention, management. Am Soc Clin Oncol Educ Book 2020;40:1-14. 29. Patel SG, Ahnen DJ. Colorectal cancer in the young. Curr Gastroenterol Rep 2018;20:15-15. 30. Scott RB, Rangel LE, Osler TM, Hyman NH. Rectal cancer in patients under the age of 50 years: the delayed diagnosis. Am J Surg 2016;211:1014-1018. 31. Murphy CC, Wallace K, Sandler RS, Baron JA. Racial disparities in incidence of young-onset colorectal cancer and patient survival. Gastroenterology 2019;156:958-965. 32. Chan DSM, Lau R, Aune D, et al. Red and processed meat and colorectal cancer incidence: meta-analysis of prospective studies. PLoS One 2011;6(6):e20456-e20456. 33. Vieira AR, Abar L, Chan DSM, et al. Foods and beverages and colorectal cancer risk: a systematic review and meta-analysis of cohort studies, an update of the evidence of the WCRF-AICR Continuous Update Project. Ann Oncol 2017;28:1788-1802. 34. Schwingshackl L, Schwedhelm C, Hoffmann G, et al. Food groups and risk of colorectal cancer. Int J Cancer 2018;142:1748-1758. 35. Tabung FK, Liu L, Wang W, et al. Association of dietary inflammatory potential with colorectal cancer risk in men and women. JAMA Oncol 2018;4:366-373. 36. Gong J, Hutter C, Baron JA, et al. A pooled analysis of smoking and colorectal cancer: timing of exposure and interactions with environmental factors. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2012;21:1974-1985. 37. Zheng X, Hur J, Nguyen LH, et al. Comprehensive assessment of diet quality and risk of precursors of early-onset colorectal cancer. J Natl Cancer Inst 2021;113:543-552. 38. Hur J, Otegbeye E, Joh HK, et al. Sugar-sweetened beverage intake in adulthood and adolescence and risk of early-onset colorectal cancer among women. Gut 2021;70:2330-2336. 39. Aleksandrova K, Jenab M, Leitzmann M, et al. Physical activity, mediating factors and risk of colon cancer: insights into adiposity and circulating biomarkers from the EPIC cohort. Int J Epidemiol 2017;46:1823-1835. 40. Nguyen LH, Liu P-H, Zheng X, et al. Sedentary behaviors, TV viewing time, and risk of young-onset colorectal cancer. JNCI Cancer Spectr 2018;2:pky073-pky073. 41. Hales CM, Carroll MD, Fryar CD, Ogden CL. Prevalence of obesity and severe obesity among adults: United States, 2017–2018. NCHS data brief, no. 360. Hyattsville, MD: National Center for Health Statistics, 2020. 42. Bjørge T, Engeland A, Tverdal A, Smith GD. Body mass index in adolescence in relation to cause-specific mortality: a follow-up of 230,000 Norwegian adolescents. Am J Epidemiol 2008;168:30-37. 43. Schumacher AJ, Chen Q, Attaluri V, McLemore EC, Chao CR. Metabolic risk factors associated with early-onset colorectal adenocarcinoma: a case-control study at Kaiser Permanente Southern California. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2021;30:1792-1798. 44. Archambault AN, Lin Y, Jeon J, et al. Nongenetic determinants of risk for early-onset colorectal cancer. JNCI Cancer Spectr 2021;5:pkab029-pkab029. 45. Liu P-H, Wu K, Ng K, et al. Association of obesity with risk of early-onset colorectal cancer among women. JAMA Oncol 2019;5:37-44. 46. Aleksandrova K, Schlesinger S, Fedirko V, et al. Metabolic mediators of the association between adult weight gain and colorectal cancer: data from the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) cohort. Am J Epidemiol 2017;185:751-764. 47. Chen H, Zheng X, Zong X, et al. Metabolic syndrome, metabolic comorbid conditions and risk of early-onset colorectal cancer. Gut 2021;70:1147-1154. 48. de Kort S, Masclee AAM, Sanduleanu S, et al. Higher risk of colorectal cancer in patients with newly diagnosed diabetes mellitus before the age of colorectal cancer screening initiation. Sci Rep 2017;7:46527-46527. 49. Ma Y, Yang W, Song M, et al. Type 2 diabetes and risk of colorectal cancer in two large U.S. prospective cohorts. Br J Cancer 2018;119:1436-1442. 50. Larsson SC, Giovannucci E, Wolk A. Diabetes and colorectal cancer incidence in the cohort of Swedish men. Diabetes Care 2005;28:1805-1807. 51. Garrett WS. The gut microbiota and colon cancer. Science 2019;364:1133-1135. 52. Flemer B, Lynch DB, Brown JM, et al. Tumour-associated and non-tumour-associated microbiota in colorectal cancer. Gut 2017;66:633-643. 53. Ghosh TS, Das M, Jeffery IB, O'Toole PW. Adjusting for age improves identification of gut microbiome alterations in multiple diseases. Elife 2020;9:e50240-e50240. 54. Yang Y, Du L, Shi D, et al. Dysbiosis of human gut microbiome in young-onset colorectal cancer. Nat Commun 2021;12:6757-6757. 55. Mehta RS, Nishihara R, Cao Y, et al. Association of dietary patterns with risk of colorectal cancer subtypes classified by Fusobacterium nucleatum in tumor tissue. JAMA Oncol 2017;3:921-927. 56. O'Keefe SJD. Diet, microorganisms and their metabolites, and colon cancer. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2016;13:691-706. 57. Agus A, Denizot J, Thévenot J, et al. Western diet induces a shift in microbiota composition enhancing susceptibility to adherent-invasive E. coli infection and intestinal inflammation. Sci Rep 2016;6:19032-19032. 58. Wang Y, Nguyen LH, Mehta RS, Song M, Huttenhower C, Chan AT. Association between the sulfur microbial diet and risk of colorectal cancer. JAMA Netw Open 2021;4(11):e2134308-e2134308. 59. Carbonero F, Benefiel AC, Alizadeh-Ghamsari AH, Gaskins HR. Microbial pathways in colonic sulfur metabolism and links with health and disease. Front Physiol 2012;3:448-448. 60. Cao Y, Wu K, Mehta R, et al. Long-term use of antibiotics and risk of colorectal adenoma. Gut 2018;67:672-678. 61. Kilkkinen A, Rissanen H, Klaukka T, et al. Antibiotic use predicts an increased risk of cancer. Int J Cancer 2008;123:2152-2155. 62. Zhang J, Haines C, Watson AJM, et al. Oral antibiotic use and risk of colorectal cancer in the United Kingdom, 1989–2012: a matched case-control study. Gut 2019;68:1971-1978. 63. Gupta S, Bharti B, Ahnen DJ, et al. Potential impact of family history-based screening guidelines on the detection of early-onset colorectal cancer. Cancer 2020;126:3013-3020. 64. Win AK, Jenkins MA, Dowty JG, et al. Prevalence and penetrance of major genes and polygenes for colorectal cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2017;26:404-412. 65. Gupta S, Provenzale D, Llor X, et al. NCCN guidelines insights: genetic/familial high-risk assessment: colorectal, version 2.2019. J Natl Compr Canc Netw 2019;17:1032-1041. 66. André T, Shiu K-K, Kim TW, et al. Pembrolizumab in microsatellite-instability–high advanced colorectal cancer. N Engl J Med 2020;383:2207-2218. 67. Samadder NJ, Riegert-Johnson D, Boardman L, et al. Comparison of universal genetic testing vs guideline-directed targeted testing for patients with hereditary cancer syndrome. JAMA Oncol 2021;7:230-237. 68. Yurgelun MB, Allen B, Kaldate RR, et al. Identification of a variety of mutations in cancer predisposition genes in patients with suspected Lynch syndrome. Gastroenterology 2015;149(3):604-13.e20. 69. Yurgelun MB, Kulke MH, Fuchs CS, et al. Cancer susceptibility gene mutations in individuals with colorectal cancer. J Clin Oncol 2017;35:1086-1095. 70. Haraldsdottir S, Hampel H, Tomsic J, et al. Colon and endometrial cancers with mismatch repair deficiency can arise from somatic, rather than germline, mutations. Gastroenterology 2014;147(6):1308-1316.e1. 71. Mensenkamp AR, Vogelaar IP, van Zelst-Stams WA, et al. Somatic mutations in MLH1 and MSH2 are a frequent cause of mismatch-repair deficiency in Lynch syndrome-like tumors. Gastroenterology 2014;146(3):643-646.e8. 72. Heald B, Hampel H, Church J, et al. Collaborative Group of the Americas on Inherited Gastrointestinal Cancer position statement on multigene panel testing for patients with colorectal cancer and/or polyposis. Fam Cancer 2020;19:223-239. 73. Gryfe R, Kim H, Hsieh ET, et al. Tumor microsatellite instability and clinical outcome in young patients with colorectal cancer. N Engl J Med 2000;342:69-77. 74. Lieu CH, Golemis EA, Serebriiskii IG, et al. Comprehensive genomic landscapes in early and later onset colorectal cancer. Clin Cancer Res 2019;25:5852-5858. 75. Archambault AN, Su Y-R, Jeon J, et al. Cumulative burden of colorectal cancer-associated genetic variants is more strongly associated with early-onset vs late-onset cancer. Gastroenterology 2020;158(5):1274-1286.e12. 76. Fontana E, Meyers J, Sobrero A, et al. Early-onset colorectal adenocarcinoma in the IDEA database: treatment adherence, toxicities, and outcomes with 3 and 6 months of adjuvant fluoropyrimidine and oxaliplatin. J Clin Oncol 2021;39:4009-4019. 77. Jin Z, Dixon JG, Fiskum JM, et al. Clinicopathological and molecular characteristics of early-onset stage III colon adenocarcinoma: an analysis of the ACCENT database. J Natl Cancer Inst 2021;113:1693-1704. 78. Lipsyc-Sharf M, Zhang S, Ou FS, et al. Survival in young-onset metastatic colorectal cancer: findings from Cancer and Leukemia Group B (Alliance)/SWOG 80405. J Natl Cancer Inst 2022;114:427-435. 79. Joseph DA, King JB, Dowling NF, Thomas CC, Richardson LC. Vital signs: colorectal cancer screening test use — United States, 2018. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020;69:253-259. 80. Demb J, Gupta S. Racial and ethnic disparities in colorectal cancer screening pose persistent challenges to health equity. Clin Gastroenterol Hepatol 2020;18:1691-1693. 81. Shaukat A, Kahi CJ, Burke CA, Rabeneck L, Sauer BG, Rex DK. ACG clinical guidelines: colorectal cancer screening 2021. Am J Gastroenterol 2021;116:458-479. 82. USPSTF recommends expansion of colorectal cancer screening. Lancet Gastroenterol Hepatol 2021;6:1-1. 83. Anderson JC, Samadder JN. To screen or not to screen adults 45-49 years of age: that is the question. Am J Gastroenterol 2018;113:1750-1753. 84. Wolf AMD, Fontham ETH, Church TR, et al. Colorectal cancer screening for average-risk adults: 2018 guideline update from the American Cancer Society. CA Cancer J Clin 2018;68:250-281. 85. Imperiale TF, Kahi CJ, Rex DK. Lowering the starting age for colorectal cancer screening to 45 years: who will come...and should they? Clin Gastroenterol Hepatol 2018;16:1541-1544. 86. Murphy CC, Sanoff HK, Stitzenberg KB, et al. RE: colorectal cancer incidence patterns in the United States, 1974–2013. J Natl Cancer Inst 2017;109:djx104-djx104. 87. Ladabaum U, Mannalithara A, Meester RGS, Gupta S, Schoen RE. Cost-effectiveness and national effects of initiating colorectal cancer screening for average-risk persons at age 45 years instead of 50 years. Gastroenterology 2019;157:137-148. 88. Rex DK, Boland CR, Dominitz JA, et al. Colorectal cancer screening: recommendations for physicians and patients from the U.S. Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer. Gastrointest Endosc 2017;86:18-33. 89. Zapka JG, Puleo E, Vickers-Lahti M, Luckmann R. Healthcare system factors and colorectal cancer screening. Am J Prev Med 2002;23:28-35. 90. Phallen J, Sausen M, Adleff V, et al. Direct detection of early-stage cancers using circulating tumor DNA. Sci Transl Med 2017;9:eaan2415-eaan2415 |
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