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1987年，Morton Swartz医师在本刊就一篇论文发表了评论，上述论文的内容是脑脊液（CSF）血清学检测在脑膜孢子丝菌病诊断中的应用，他在评论中指出，临床医师面临慢性脑膜炎的问题时，有“许多病因需要考虑”。与当时相比，如今慢性脑膜炎的病因，以及诊断检查和治疗方案列表更长，这使得该疾病的评估和治疗变得更为复杂。慢性脑膜炎的公认定义是脑膜炎症，且症状和体征至少持续4周无缓解。 新病原体已被添加到慢性脑膜炎的感染性原因列表中，而分子分析法如今提供了检测这些病原体的手段。二代测序技术可鉴定病原体，且无预定结果的偏倚。此外，由于长期免疫抑制治疗，机会性感染（如隐球菌性脑膜炎[在美国每年导致3,400例住院]）已变得与细菌性脑膜炎（每年3,600例）同样常见。 这篇简要综述提到了既往关于慢性脑膜炎的知识，并介绍了目前的治疗方法。本文考虑的是累及软脑膜或硬脑膜的疾病，但不包括脑实质，因为脑实质炎症将被称为脑炎。但有许多炎症性疾病同时累及脑膜和实质（脑膜脑炎）。 临床表现 慢性脑膜炎的症状包括头痛、嗜睡、精神状态改变和发热。头痛一般为持续性，但在部位、性质和时间模式方面无特异性。进行性加重的头痛（尤其是伴有精神混沌时）和发热提示考虑腰椎穿刺，以检测CSF中慢性脑膜炎典型的炎性物质。脑神经功能障碍（如听力丧失或复视）可能也提示慢性脑膜炎，因为这些神经在通过蛛网膜下腔的过程中被脑膜炎累及。约40%的慢性脑膜炎患者有认知改变，其发生率因病因不同而异。在有些病例中，认知改变是唯一的临床表现，因此慢性脑膜炎是快速进展性痴呆患者的鉴别诊断，尤其是对于有免疫抑制病史的患者。与急性或亚急性脑膜炎患者相比，颈强直在慢性脑膜炎患者中较少，在非感染性病因的患者中更少（与感染性病因的患者相比）。例如在一篇关于神经结节病的综述中，83例患者中有65例患慢性脑膜炎，而这65例患者都没有脑膜刺激和颈强直体征。软脑膜炎症性改变可引起脑积水和颅内压升高，尤其是隐球菌性脑膜炎。感染性或炎症性脑血管炎可引起惊厥发作或卒中样发作。炎症病程可累及蛛网膜下腔的脑神经和神经根，而且可引起脑神经病变或神经根病变。 鉴别诊断 炎症、肿瘤、化学和其他非感染性病因 慢性脑膜炎根据特征大致分成感染性或非感染性（表1）。居住地区、旅行、免疫状态和基础疾病是确定鉴别诊断的最初基础要素。对肺部、皮肤、肝、脾、关节、眼部和淋巴结的系统性检查可提供关于炎症和肉芽肿性疾病的信息，而它们常是慢性脑膜炎的基础原因。例如，葡萄膜炎提示结节病、淋巴瘤、白塞病或罕见的特发性“葡萄膜-脑膜综合征”。类风湿性关节炎和结节病可引起脑膜的炎症反应，但它们也增加机会性感染所致脑膜炎的易感性。神经轴上的肿瘤或囊肿可将化学内容物渗漏入脑脊液，进而诱发化学性脑膜炎，如皮样囊肿或颅咽管瘤所发生的情况。不同来源的脑膜旁感染和炎症反应可在CSF中引起无菌性炎症反应，表现为慢性脑膜炎。现在我们已经知晓，许多以前被认为是特发性硬脑膜炎的病例实际上是由IgG4病或累及脑膜的类风湿性关节炎所引起的。 表1. 根据病因列出的慢性脑膜炎类型* * CNS表示中枢神经系统，HIV表示人类免疫缺陷病毒。 感染性病因 作为诊断依据，了解患者所在地区正在流行且可引起慢性脑膜炎的感染性微生物将有所助益。在结核病流行地区，经验性抗结核治疗往往在脑膜炎诊断检查完成之前已经开始。球孢子菌病在美国西南部流行，而组织胞浆菌病和芽生菌病（图1B）在中西部的北区、俄亥俄州和密西西比河流域流行。太平洋海岸出现的格特隐球菌可在非免疫抑制患者中引起慢性脑膜炎。在美国东北部和中西部的北区，莱姆病是慢性脑膜炎病例的诊断考虑因素。隐球菌性脑膜炎目前是免疫缺陷患者和人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者中最常见的慢性脑膜炎病因。无丙种球蛋白血症患者和接受B细胞耗竭性免疫治疗的患者易患慢性肠病毒性脑膜炎。2012年，硬膜外注射中使用的受污染糖皮质激素在美国引起了慢性真菌性脑膜炎暴发。咨询当地公共卫生部门有助于了解不明原因的慢性脑膜炎暴发。有神经外科治疗史、脑室腹腔分流术史、耳部手术史或糖尿病史的患者易患细菌性和真菌性慢性脑膜炎。表1列出了慢性脑膜炎的部分病因。病因完整列表过长，本文无法列出。
图A显示芽生菌病所致慢性脑膜炎患者的轴位造影增强图像。脑干周围的基底池（箭头）、小脑叶沟（星号）和大脑中动脉血管周围的蛛网膜下腔（箭形）均可见软脑膜增强。图B显示慢性结核性脑膜炎患者的冠状位造影增强图像。皮质沟（箭形）和脑干表面（箭头）的软脑膜增强。图C显示神经结节病所致慢性脑膜炎患者的轴位造影增强图像。在脑前下表面和小脑幕边缘的软脑膜可见多发小结节状造影增强病灶（箭形）。 影像学检查 颅脑影像学检查技术的进步使我们可以检出软脑膜炎（累及软脑膜、蛛网膜和充满CSF的蛛网膜下腔）和硬脑膜炎（累及硬脑膜），而且可以鉴别这两者。颅脑和脊髓影像学检查对于发现引起无菌慢性脑膜反应的局灶性和脑膜旁感染也是必要的。 我们可通过颅脑计算机断层扫描（CT）排除可能引起无菌性脑膜炎的肿块。也可在腰椎穿刺之前通过CT检测脑积水和占位效应；虽然为此进行的CT影像学检查可能显示脑膜增强，并保证腰椎穿刺的安全性，但在确定慢性脑膜炎的病因方面没有帮助。慢性脑膜炎患者的造影增强颅脑磁共振成像（MRI）结果可能正常，也可能在T2加权液体衰减反转恢复成像中表现为脑沟和基底池高信号。给予造影剂后，影像学检查常显示基底部蛛网膜下腔和软脑膜异常增强（图1）。弥散加权成像可见大脑沟高信号，但对感染性脑膜炎不具有特异性。硬脑膜增强反映硬脑膜炎，并提示注意累及硬脑膜的感染，如肉芽肿性疾病和IgG4硬脑膜炎。硬脑膜平滑弥漫性增强（软脑膜无增强）可能提示自发性CSF渗漏引起的低血压或近期腰椎穿刺引起的低血压，有时可与慢性脑膜炎的影像学特征相混淆。如果需要通过脑活检来诊断慢性脑膜炎，颅脑MRI神经影像学检查也用于选择脑活检的部位。 诊断评估和检查 根据定义基本可以确定慢性脑膜炎患者的CSF细胞计数增加，但严重免疫抑制患者或某些类型的肿瘤性脑膜炎患者是例外。由于本病的慢性性质，通常存在以淋巴细胞为主的脑脊液细胞增多。但结核性脑膜炎和另外一些感染（包括诺卡菌、布鲁菌和真菌感染）可能以持续性中性粒细胞性脑膜炎为特征，而CSF模式提示存在上述感染。慢性中性粒细胞性脑膜炎也见于自身免疫病，如斯蒂尔病和未确定病因的病例。嗜酸性粒细胞可能提示寄生虫性或球孢子菌性脑膜炎。CSF蛋白浓度基本上均升高，但这一发现不具有特异性。慢性脑膜炎的感染性（和一些非感染性）病因（包括结节病和脑膜转移）常伴有脑脊液葡萄糖降低，而病因为其他时，CSF葡萄糖浓度可能正常。 表2列出了慢性脑膜炎的推荐诊断方法。大量CSF采样（每份样本10～20 mL）可能提高对结核性和真菌性脑膜炎的诊断灵敏度。血液和CSF血清学检查（如莱姆病抗体指数），以及针对隐匿性全身性疾病的正电子发射断层扫描可为病因不明的病例提供有用信息。 表2. 慢性脑膜炎的评估* * ANCA表示抗中性粒细胞胞浆抗体，CCP表示环瓜氨酸肽，CSF表示脑脊液，CT表示计算机断层扫描，ENA表示可提取核抗原，MRI表示磁共振成像，PCR表示聚合酶链反应，PET表示正电子发射断层扫描，PPD表示纯化蛋白衍生物。 通过采用新技术，针对结核的分枝杆菌聚合酶链反应（PCR）CRF检测的灵敏度估计接近95% 。对分枝杆菌抗原无血液γ干扰素反应并不能排除结核是脑膜炎的病因。对于难以培养的微生物（真菌和结核分枝杆菌），在数日内进行三次脊椎穿刺通常足以排除这些诊断。对于培养结果阴性或特异性抗原试验阴性的患者，CSF β-D-葡聚糖测定可能是一种有用的辅助手段，用于鉴定念珠菌或突脐孢引起的真菌性感染。CSF半乳甘露聚糖检测在一些曲霉性脑膜炎病例中呈阳性。对于抗生素开始或继续用药决策将受到影响的情况，一些实验室可对细菌16S核糖体RNA（rRNA）基因进行PCR检测。对扩增产物进行测序有可能鉴定出致病微生物。同样地，如果认为可能是真菌性感染，一些实验室可对18S rRNA进行PCR检测。 一般认为，在细胞学检查中，两次大量CSF采样的腰椎穿刺足以检出肿瘤性脑膜炎。如果确定脑膜炎的病因是一种机会性病原体，则应对HIV状态进行详细评估，并对免疫状态进行进一步评估。细胞免疫缺陷和免疫球蛋白缺陷与感染性慢性脑膜炎相关。B细胞和T细胞的定量分析、亚群分析和免疫球蛋白亚群定量分析有助于指导治疗方案和治疗持续时间。 新的辅助诊断手段 美国许多实验室现在使用市售的CSF多微生物PCR检测法诊断急性脑膜炎和脑炎。但这些技术被认为对慢性脑膜炎不太有用。慢性肠病毒性脑膜脑炎可能是个例外，因为除该检测法之外，其他检测法很难确定这一病因。但这些CSF批量检测法对隐球菌（新型隐球菌和格特隐球菌）的灵敏度为52% ，而单独针对隐球菌抗原的检测法的灵敏度为90%～95% 。 使用宏基因组或二代测序的微生物学新诊断法不仅可以鉴定特定微生物，而且可以提供CSF中任何细菌、真菌或病毒核酸的测序信息。二代测序对慢性脑膜炎的灵敏度和特异度仍在确定；一项纳入7例慢性脑膜炎疑难病例的研究鉴定出猪带绦虫、HIV、隐球菌、曲霉、组织胞浆菌和念珠菌，但关于该技术在更广泛的慢性脑膜炎患者人群中的诊断灵敏度，目前尚无法得出结论。研究者对梅奥医学中心（Mayo Clinic）2年期间53例诊断不明确患者的CSF样本和27份外部转诊样本的宏基因组测序结果进行了一项研究，他们发现对微生物的诊断检出率只有15%，而且检出的感染中有一半以上被认为与临床表现不吻合。这一技术需要复杂的计算能力，并且虽然费用高昂，但可能仍低于影像学检查和脑活检。虽然二代测序应用过程中面临的障碍并非不可克服，但目前仍不建议将其作为慢性脑膜炎的常规初始评估方法。 脑活检 对神经功能进行性下降且全身和CSF评估结果不确定的慢性脑膜炎患者，可以考虑通过脑和脑膜活检来确诊疾病。关于脑活检在各种慢性脑膜炎患者中的诊断率，目前信息很少。1994年的一项回顾性单中心研究纳入了37例接受过多种评估，但未接受活检的患者（一半的MRI显示软脑膜异常），结果发现从脑或脑膜未增强区域采集的活检样本仅对9%的患者做出了诊断。而增强区域活检对80%的患者做出了诊断。4例中有3例通过第二次活检得到诊断。即使是在未得到诊断的病例中，病理改变也有助于指导经验性治疗。肉芽肿的特征（而不是血管异常）可能提示尝试使用治疗神经结节病的药物，而不是治疗血管炎的药物。坏死性肉芽肿可能提示我们尝试使用抗结核或抗真菌治疗（视临床状况而定）。慢性脑膜炎即使经过大量检查，有很大比例（具体数值不明确）的患者仍无法确诊。 慢性脑膜炎的经验性治疗 如果经过无创检查甚至经过脑活检后仍未确诊，一般选择抗结核治疗、抗真菌治疗或糖皮质激素进行经验性治疗。除非暴露史或其他信息提示存在敏感的微生物，否则不推荐经验性抗生素治疗。在结核流行地区，如果隐球菌性脑膜炎已排除，则认为经验性抗结核治疗是合理的。并非此类病例都推荐采用经验性抗结核治疗；有时，如果对神经结节病的怀疑程度高于对结核的怀疑程度，则开始时会尝试使用糖皮质激素。在1987年美国一项纳入83例慢性脑膜炎患者的研究中，最终发现40%的患者是结核性脑膜炎。某些情况下建议对结核性脑膜炎同时使用糖皮质激素，但无法确诊结核的情况下使用糖皮质激素可能有害，因为糖皮质激素掩盖了患者接受经验性抗结核治疗后，CSF细胞应答的降低。在结核不常见的地区，对于经过大量评估后仍无法确诊的慢性脑膜炎病例，合理方案是仅使用糖皮质激素，并在4～8周进行随访临床评估和影像学检查。 预后 鉴于引起慢性脑膜炎的疾病多种多样，我们无法统一说明患者预后。未来，更先进、更普及的PCR检测（如用于结核病的检测）和二代测序可能揭示出更多的感染性脑膜疾病。针对神经元抗原的新自身抗体可能提示自身免疫病，如脑膜脑炎和抗胶质纤维酸性蛋白星形细胞病。 很少有研究对患者进行纵向随访，从而评估慢性脑膜炎的结局。在1994年发表的一项研究中（当时PCR和二代测序技术尚未出现），研究者对无法确诊的49例慢性脑膜炎患者进行了平均50个月的随访。其中10例患者最终得到确诊（8例为肿瘤性脑膜炎，2例为组织胞浆菌性脑膜炎），其余39例患者中33例虽然长期患病，但结局良好。2例患者在未得到诊断的情况下死亡。经验性抗结核治疗（主要用于美国中西部北区的患者）似乎未改变病程。我们的印象是糖皮质激素减轻了患者症状。 结论 慢性脑膜炎的诊断有难度，其病因和诊断过程不同于急性脑膜炎，且与许多潜在的感染性和非感染性炎症疾病相关。治疗慢性脑膜炎需要密切、持续随访。随着二代测序和其他技术的合理应用，诊断率可能会有所提高。 作者信息 Allen J. Aksamit, M.D. From the Mayo Clinic, Rochester, MN. Address reprint requests to Dr. Aksamit at the Mayo Clinic, 200 First St., SW, Rochester, MN, 55905, or at aksamit@mayo.edu. 参考文献 1. Swartz MN. “Chronic meningitis” — many causes to consider. N Engl J Med 1987;317:957-959. 2. Ellner JJ, Bennett JE. Chronic meningitis. Medicine (Baltimore) 1976;55:341-369. 3. Wilson MR, Suan D, Duggins A, et al. A novel cause of chronic viral meningoencephalitis: Cache Valley virus. Ann Neurol 2017;82:105-114. 4. Wilson MR, O'Donovan BD, Gelfand JM, et al. Chronic meningitis investigated via metagenomic next-generation sequencing. JAMA Neurol 2018;75:947-955. 5. Pyrgos V, Seitz AE, Steiner CA, Prevots DR, Williamson PR. Epidemiology of cryptococcal meningitis in the US: 1997-2009. PLoS One 2013;8(2):e56269-e56269. 6. Castelblanco RL, Lee M, Hasbun R. Epidemiology of bacterial meningitis in the USA from 1997 to 2010: a population-based observational study. Lancet Infect Dis 2014;14:813-819. 7. 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