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本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2022,38(2)：170-176 DOI：10.19538/j.fk2022020111 【引用本文】张师前，屈庆喜，林仲秋.子宫颈神经内分泌癌诊断与治疗专家指导意见（2022年版）［J］.中国实用妇科与产科杂志，2022,38(2)：170-176.作者：张师前1，屈庆喜1，林仲秋2 基金项目：山东省自然科学基金（ZR2021QH011） 作者单位：1.山东大学齐鲁医院妇科，山东 济南 250012；2.中山大学孙逸仙纪念医院妇产科，广东 广州 510120 通讯作者：张师前，山东大学齐鲁医院妇科，山东 济南 250012，电子信箱：r370112@126.com；林仲秋，中山大学孙逸仙纪念医院妇产科，广东 广州 510120，电子信箱：lin-zhongqiu@163.com 子宫颈神经内分泌癌（neuroendocrine cervix carcinoma，NECC）是子宫颈罕见的恶性肿瘤，占所有子宫颈恶性肿瘤的1.4%［1］。1976年Albores-Saavedra等［2］首次将NECC分为4类：小细胞神经内分泌癌、大细胞神经内分泌癌、类癌和非典型类癌。在2020年WHO第5版女性生殖器官肿瘤分类中，所有发生在女性生殖系统的神经内分泌肿瘤作为一个单独的章节阐述，并将神经内分泌肿瘤分为高分化神经内分泌瘤（neuroendocrine tumour，NET）和低分化神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）［3］。鉴于该病少见于女性生殖系统，WHO 2020年新的分类系统并未改变诊断、治疗的框架，故本意见依然按照2014年WHO分类予以阐述（见表1）。在NECC中，小细胞神经内分泌癌最多见，约占80%，其次是大细胞神经内分泌癌约占12%，其他组织学类型如未分化神经内分泌肿瘤约占8%。
子宫颈鳞癌和腺癌主要播散方式是局部蔓延，而NECC易发生早期局部扩散及远处转移，恶性程度及死亡率高、预后差。NECC主要与人乳头瘤病毒（HPV）16、HPV18感染密切相关，淋巴结转移风险高，40%子宫颈肿瘤直径小于2cm的患者即可发生盆腔淋巴结转移［4-5］。小细胞NECC诊断时多已届晚期［6-7］，常以盆腔外器官如肝、肺转移性疾病为首发诊断［8-9］。小细胞NECC的中位总生存时间不足2年［6-7,10-11］。鉴于NECC发病率低，目前国内外缺乏独立的临床指南、共识及前瞻性临床试验，仅在相关器官疾病中有所提及，本推荐意见旨在总结既往有关本病的报道及研究成果，以期为NECC诊断和治疗提供借鉴。越来越多数据表明，NECC与HPV感染有关［12］。Alejo等［13］对49例颈部神经内分泌肿瘤的HPV DNA检测和基因型分布及其与组织学、免疫组化特征的关系进行了研究，发现86%的神经内分泌肿瘤HPV DNA阳性，HPV16阳性率为55%，HPV18阳性率为41%，其他亚型HPV阳性率为4%，还发现神经内分泌癌合并腺细胞病变的概率较合并鳞状细胞病变的概率更高，表现出明显的淋巴结转移特点［14］。相关研究表明，几乎所有的鳞状细胞癌（97%）和半数腺癌p16阳性表达［15］。Alejo等［13］研究发现，p16强阳性染色是神经内分泌癌一种特殊的表现。86%的神经内分泌癌病例中p16蛋白呈过度表达。所有类癌、非典型类癌和大细胞神经内分泌癌均为p16阳性，小细胞癌中79%为p16阳性。89%的病例中p16和HPV检测结果一致。Kasuga等［16］评估了37例高级别神经内分泌癌，72%合并高危HPV感染（HPV16占14%，HPV18占86%）。包括32项403例小细胞神经内分泌癌病例和9项共45例大细胞神经内分泌肿瘤的荟萃分析发现，85%的小细胞癌HPV阳性（HPV16/18占78%），75例小细胞癌免疫组化p16的阳性率为93%，HPV阳性率为100%。大细胞神经内分泌癌HPV阳性率为88%（HPV16/18占86%）。推荐意见：NECC与HPV感染有关，尤其是HPV16/18感染率占比最高。大多数NECC p16染色呈阳性表达。最常用的神经内分泌染色剂是嗜铬粒蛋白A（CGA）、突触素（SYN）、CD56和神经元特异性烯醇化酶（NSE）。除HE染色观察形态学外，CGA是大细胞神经内分泌癌的特异性标志物，而在小细胞NECC的阳性率33%～100%。系统综述表明，最常见的免疫组化标志物是SYN（79%）、NSE（69%）、嗜铬粒蛋白（66%）和CD56（61%）。嗜铬粒蛋白是最特异的标志物，但敏感度不高，小细胞神经内分泌癌的阳性率约为50%。嗜铬粒蛋白、CD56和（或）SYN联合的阳性率为65%，其中CD56最常见（62%），其次是CGA（39%）和SYN（26%）［13］。也有研究发现，CD56是神经内分泌分化最敏感的标志物（62%），其次是CGA（39%）和SYN（26%）［17］。嗜铬粒蛋白与间断性胞浆免疫反应密切相关，后者仅在高倍镜下可见，小细胞神经内分泌癌可仅为局灶阳性。大多数子宫颈高级别神经内分泌癌p16染色呈弥漫性阳性。Inzani等［18］对16例NECC患者的单中心研究发现，p16蛋白在14例（87.5%）中高表达；SST5 11例（68.75%），SST2 8例（50.00%），CDX2 8例（50.00%），TTF1 5例（31.25%），p53 1例（6.25%），p63和p40表达为阴性。胰岛素瘤相关蛋白1（INSM1）标记神经内分泌肿瘤的特异性比CGA或SYN更高［19］。在37例高级别神经内分泌癌患者，86%为CGA和SYN均表达，95%检测到INSM1，INSM1蛋白或许是新的神经内分泌癌标志物。MD安德森癌症中心研究了HER-2/neu、表皮生长因子受体（EGFR）、血管内皮生长因子（VEGF）、环氧合酶-2（COX-2）、雌激素受体和孕酮受体的免疫组化表达和预后关系，96%表达VEGF，33%表达EGFR，42%表达HER-2/neu，29%表达COX-2，并且大、小细胞神经内分泌癌之间表达无明显差异。HER-2/neu表达与生存率相关，表达阴性的患者生存率明显低于阳性的患者，分别为14.2个月和33个月（P=0.03）［20］。推荐意见：免疫组化染色中突触蛋白、SYN和CD56是NECC最敏感的免疫组化标志物，也可考虑新的标志物如INSM 1和VEGF。高危型HPV参与了神经内分泌癌发生的早期阶段，其他分子生物学驱动事件的发生、发展，促进小细胞癌的中晚期进展。最常见的突变基因是TP53（26%）、KRAS（12%）、PIK3CA（18%）和C-MYC（53%）基因。超过30%的患者存在杂合子基因丢失［21］。Frumovitz等［22］分析44例单纯或混合型小细胞子宫颈癌患者50个肿瘤相关基因的新一代突变热点序列，24例患者（55%）共鉴定出35个突变。大多数患者（63%）有1个突变，29%有2个突变，8%有3个突变。最常见的突变基因是PIK3CA（n=8，18%）、KRAS（n=6，14%）和TP53（n=5，11%）基因，7%的标本中未发现其他突变。近一半小细胞子宫颈癌患者至少有1个可用于靶向治疗的基因突变靶点，突变分析可能有助于选择一期临床试验或甚至是“适应证外”治疗的患者。 MD安德森癌症中心的研究小组评估了高级别NECC患者PD-L1受体和错配修复蛋白（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）。在23个检测PD-L1表达的样本中，22个样本（96%）的受体呈阴性。在25个评估微卫星不稳定性（MSI）的标本中，所有（100%）标本都有错配修复蛋白的完整表达。推荐意见：基因检测可能为神经内分泌肿瘤的个体化治疗提供指导，PIK3CA、KRAS和TP53的突变是神经内分泌肿瘤中最常见的基因突变。NECC的分期遵循国际妇产科联盟（FIGO）子宫颈恶性肿瘤分期系统。2018年FIGO分期系统允许影像学和病理学证据改变肿瘤分期［23］。美国妇科肿瘤学会（SGO）指南建议，考虑到神经内分泌肿瘤中远处转移的高发生率，影像学评估应包括计算机断层扫描（CT）或正电子发射断层扫描（PET-CT）［24］。NCCN指南则强调脑部MRI检查。对于临床和影像学上局限于子宫颈且大于10mm的肿瘤，盆腔MRI是评估肿瘤大小和局部浸润的首选影像学方法［25］。经直肠超声检查与MRI检测宫旁侵犯的准确率分别为98.9%和94.7%（P≤0.219）。肿瘤体积＜1cm3者，经直肠超声优于MRI，准确率分别为90.5%和81.1%（P≤0.049）。评估子宫颈锥切术后残留肿瘤，直肠超声和MRI准确率分别为93.7%和83.2%，P≤0.006［26］。全面的妇科检查包括直肠阴道检查和PET-CT检查，进行初始影像学分级。病变局限于子宫颈者，建议术前行盆腔MRI或超声检查，评估局部病变侵犯范围。拟接受初始放射治疗的患者，应行盆腔磁共振检查以制定放射治疗方案。有肺或肝转移或伴有神经系统症状者进行脑部成像。根据肿瘤大小、淋巴结扩散和远处转移，使用FIGO 2018分期系统进行分期。见图1。
推荐意见：子宫颈神经内分泌癌的分期采用FIGO分期系统，影像学和病理学证据参与肿瘤分期，影像学评估选择CT、MRI和PET成像，肿瘤体积＜1cm3时，经直肠超声优于MRI。5.1 初始治疗方法 一项包含3538例NECC的荟萃分析显示，NECC最常见的初始治疗是根治性手术联合化疗［21］，目前尚无统一的标准化疗方案，但铂类联合依托泊苷是最常用的治疗方案，放射治疗也是早期和局部晚期患者的治疗选择，建议子宫颈神经内分泌肿瘤采用综合治疗，即手术、化疗和放疗联合治疗［27-28］。 推荐意见：NECC的治疗多采用手术、化疗和放疗等综合治疗方法。5.1.1 手术治疗 Ishikawa等［11］对93例Ⅰ～Ⅱ期高级别神经内分泌癌患者的研究显示，中位总生存期为111个月，无病生存期为47个月。不同患者之间的治疗方式存在显著差异，大多数患者（88例，95%）接受了根治性手术作为初始治疗，5例患者（5%）接受放疗。在接受手术的患者中，37例（42%）行根治性手术和盆腔淋巴结切除术联合术后化疗，14例（16%）只接受了手术，25例（28%）手术联合辅助放化疗，或术前实施新辅助化疗。未接受手术治疗患者的死亡风险比（HR）为4.74（95%CI 1.01～15.9）。初始根治性手术的患者总生存率高于直接放疗的患者（P=0.043）。该研究倾向于根治性手术，辅以依托泊苷+铂类或伊立替康+铂类作为Ⅰ～Ⅱ期高级别NECC的治疗方案。 Wang等［29］回顾了146例Ⅰ～Ⅱ期高级别NECC患者，116例（79%）接受了手术作为主要的治疗方法（直接手术、新辅助化疗后根治性子宫切除术）。30例患者未接受手术而接受放疗或放化疗。结果发现，根治性手术具有更差的无进展生存率（41%对61%，P=0.086）和肿瘤特异性存活率（48%对62%，P=0.122）。MD安德森癌症中心研究发现，Ⅰ～ⅡA期临床淋巴结阴性患者，直接化疗的中位生存率明显高于手术治疗（中位未达到18个月，P=0.04）。推荐意见：鉴于目前缺乏关于手术与化疗治疗早期、可切除的NECC治疗结局的前瞻性研究，尽管回顾性研究结果不一致，本意见推荐可切除的早期NECC首选手术治疗加全身治疗。5.1.2 化疗 Zivanovic等［8］报道了11例早期（ⅠA2～ⅠB2期）高级别NECC患者，7例复发，86%的患者有远处转移，接受化疗的3年无复发生存率为83%，而未接受化疗患者3年无复发生存率为0（P=0.03），二者3年总生存率分别为83%和20%（P=0.36）。Ishikawa等［11］发现，接受依托泊苷或伊立替康+铂类辅助化疗的41例患者的无病生存率有所提高（HR=0.27，95%CI 0.10～0.69），手术后辅助化疗可减少盆腔复发（OR=0.37，95%CI 0.13～0.99，P=0.047），总生存率有改善趋势（HR=0.39，95%CI 0.15～1.01）。对于早期疾病，SGO、国际妇科肿瘤协作组（GCIG）、NCCN指南建议完全手术切除的患者需要接受辅助化疗［24，27］。关于辅助化疗的周期数，Pei等［30］回顾了92例Ⅰ～Ⅱ期小细胞癌患者，发现顺铂和依托泊苷辅助化疗至少5个周期可改善5年无复发生存率。多变量分析显示，依托泊苷+顺铂化疗＜5个周期是疾病复发的独立预后因素。 尽管仍有争议，但目前对局部晚期NECC的治疗多选择放化疗。Caruso等［31］对局部晚期NECC（ⅡB～ⅣA期）新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NACT）后接受根治性手术患者的回顾性分析发现，与放化疗相比，采用NACT后手术治疗局部晚期NECC可能产生相似的结果。NACT后手术治疗的可能好处是保留了放化疗作为后期复发的治疗选择。NECC最常用的化疗方案是顺铂或卡铂联合依托泊苷方案［32-33］。其他方案如紫杉醇联合顺铂或卡铂，顺铂联合长春新碱或博莱霉素也有报道。常用化疗方案见表2。
推荐意见：化疗能够改善NECC的生存期，所有患者均需接受化疗。化疗可用于早期疾病手术后、局部晚期疾病的新辅助化疗和术后或放疗后化疗，晚期疾病的全身治疗。推荐依托泊苷+铂类或伊立替康+铂类联合方案，至少5个周期。5.1.3 放射治疗和同期放化疗 Lee等［34］回顾性研究了包括68例ⅠB1～ⅡA期NECC患者的治疗结局，结果表明，在辅助化疗后进行根治性子宫切除术的治疗方案可能已经足够，进一步接受放化疗似乎没有更好的结局。日本一项多中心研究，接受术后放疗的患者（16%）与未接受放疗的患者（25%）相比，术后盆腔复发的风险较低，但差异无统计学意义（OR=0.61，95%CI 0.16～2.01）。MD 安德森癌症中心的数据显示，首次复发最常见的部位是盆腔外：肺部38%，肝脏34%，25%表现为远处扩散转移［35］，25%的患者有脑转移。该中心的处理原则是肿瘤≤4cm、术前影像学淋巴结阴性，首选开腹根治性子宫切除术和前哨淋巴结活检。术后应用顺铂和依托泊苷进行辅助化疗。患者接受2个周期化疗，并在放射治疗完成后补充2～4个周期化疗，理想目标是患者能够接受总共6个周期化疗。为了降低术后放疗的并发症发生率，推荐当双侧盆腔淋巴结良好示踪时仅行前哨淋巴结切除。 Salvo等［36］报道放疗期间给予顺铂和依托泊苷同期化疗是安全的，并且完成放射治疗后可再给予顺铂和依托泊苷化疗。ⅠB1～ⅣB期同步放化疗+顺铂和依托泊苷化疗5个周期以上可明显改善5年无病生存率（63%对13%，P=0.025）和总生存率（75%对17%，P=0.016）。推荐意见：盆腔外照射放疗加阴道近距离放疗配合全身化疗是ⅡB～ⅣA期NECC的主要治疗方法。手术联合放疗作用目前仍缺乏足够的证据。建议术后辅助放疗指征参考子宫颈腺癌“四因素模型”确定。5.1.4 靶向治疗 对于多次复发的NECC患者，免疫检查点抑制剂和靶向治疗可能有益，但目前尚未有批准的针对NECC的靶向治疗药物［37］。高级别NECC几乎均为PD-L1阴性和MSI稳定型，因此，应谨慎使用免疫检查点抑制剂［38］。Salani等［39］使用丝裂原激活蛋白激酶1抑制剂trametinib治疗复发性小细胞神经细胞癌，患者伴有a-KRAS突变，治疗3个周期后达到完全缓解。Eskander等［40］对97例高级别NECC全基因组分析确定了在109个不同基因的294个基因组改变，其中最常见的改变基因是PIK3CA（19.6%）、MYC（15.5%）、TP53（15.5%）和PTEN（14.4%）。比较高级别NECC和小细胞肺癌患者，发现TMB、微卫星不稳定性、HPV阳性状态以及PIK3CA、MYC、PTEN、TP53、ARID1A和RB1改变率存在显著差异，该队列研究提示，诸如靶向PIK3CA等基因的药物存在治疗潜能。MD安德森癌症中心对于使用托泊替康、紫杉醇和贝伐珠单抗治疗后病情进展的患者，建议进行基于临床试验的靶向治疗。当患者经过靶向治疗或免疫治疗后病情依然进展时，建议进行基于一期临床试验的相关治疗。 推荐意见：对于NECC患者，免疫检查点抑制剂和靶向治疗疗效仍需要进一步研究。5.2 肿瘤局限在子宫颈的治疗 5.2.1 肿瘤直径≤4cm 适合手术者首选根治性子宫切除+盆腔淋巴结切除±腹主动脉旁淋巴结取样，术后行化疗（依托泊苷+顺铂或依托泊苷+卡铂）或同期放化疗（盆腔外照射加顺铂+依托泊苷同期化疗，顺铂不能耐受者改为卡铂+依托泊苷）；亦可选择同期放化疗+近距离放疗，后续考虑联合其他全身治疗［41］。 5.2.2 肿瘤直径＞4cm 可选择同期放化疗+近距离放疗，后续考虑联合其他全身治疗。亦可选择新辅助化疗（依托泊苷+顺铂或依托泊苷+卡铂），然后考虑间歇性全子宫切除术，术后辅助性放疗或同期放化疗，后续再考虑联合其他全身治疗。新辅助化疗后也可以不手术，采用同期放化疗+阴道近距离放疗，后续考虑联合其他全身治疗［42］。 推荐意见：肿瘤直径≤4cm推荐首选手术和术后化疗，根据“四因素模型”确定是否补充放疗。肿瘤直径＞4cm 推荐同期放化疗+近距离放疗，后续联合其他全身治疗。或新辅助化疗后行间歇性全子宫双附件切除术，术后同期放化疗，后续再联合全身治疗。5.3 ⅡB～ⅣA期NECC的治疗 Bajaj等［43］报道了美国7个中心73例接受放化疗的小细胞子宫颈癌ⅠB2～ⅣA期患者。中位随访时间19个月，66%的患者复发。平均复发时间为10个月。复发与吸烟（HR=3.32，P＜0.01），总放疗剂量（EQD2）＜50 Gy对71～80 Gy（HR=3.3，P=0.07），无近距离放疗（HR=1.5，P=0.25）有关。15%的患者出现脑转移，近距离治疗（HR=0.05，P＜0.01）、总放疗剂量（EQD2）＞75 Gy（HR=0.11，P=0.04）、顺铂、依托泊苷与单纯顺铂治疗（HR=0.35，P=0.23）均可降低脑转移率。患者的总生存率为48%，得益于新辅助化疗后同步放化疗（HR=0.49，P=0.10）。化疗周期数（顺铂+依托泊苷）与总生存率（HR=0.45，P=0.01）和复发率（HR=0.67，P=0.07）密切相关。接受顺铂+依托泊苷治疗的患者总体生存率较单纯接受顺铂治疗的患者有明显提高（59%对44%），复发率较低（65% 对74%）。Tewari等［44］筛选癌症数据库（NCDB）100例局部晚期非转移性NECC患者。在多因素分析中，与单纯的体外放射治疗相比，近距离放疗能够改善中位生存期（HR=0.48，95%CI 0.25～0.88）。接受新辅助化疗的患者与同步放化疗的总体生存率无差异。 推荐意见：ⅡB～ⅣA期首选同期放化疗+阴道近距离放疗±辅助性化疗（依托泊苷+顺铂或卡铂）。或选择新辅助化疗，然后同期放化疗+阴道近距离放疗。治疗结束后评估，若缓解则规律随访；若局部病灶持续存在或局部复发，考虑全身治疗/姑息支持治疗/盆腔廓清术。不适宜手术者可选择化疗联合放疗。5.4 晚期疾病的治疗 指ⅣB期或远处转移患者，若适合局部治疗，可考虑局部切除±个体化放疗，或局部消融治疗±个体化放疗，或个体化放疗±全身系统治疗，也可考虑辅助性系统性治疗。不适合局部治疗者，全身系统性治疗或支持治疗。见图2。 
推荐意见：ⅣB期患者建议顺铂和依托泊苷姑息性化疗和靶向治疗。5.5 保留生育功能 NECC患者平均年龄为37岁（范围24～77岁），部分患者面临保留生育能力问题［45］。目前尚无证据支持NECC患者保留生育功能和保留卵巢，如单纯子宫颈锥切或根治性子宫颈切除术。此类患者的治疗策略可考虑延迟2～3周启动治疗，完成促排卵和取卵。对于绝经前患者，因手术和（或）放疗出现围绝经期症状，可考虑激素替代疗法。 推荐意见：不推荐NECC患者保留子宫生育功能或保留卵巢。6.1 初次复发 对复发性或进展性NECC患者目前尚无标准治疗方案，可选择三药联合方案，包括拓扑替康、紫杉醇和贝伐珠单抗，这种方案采用的是与GOG240研究相同的治疗方案［41，46］。三药联合方案中位无进展生存期与其他方案的对比分别为8个月和4个月（HR=0.21，95%CI 0.09～0.54）。三药联合方案的中位总生存期为9.7个月，接受其他方案患者的中位总生存期为9.4个月（HR=0.53，95%CI 0.23～1.22）。三药联合方案：拓扑替康（0.75 mg/m2，第1～3天）、紫杉醇（175 mg/m2，第1天）和贝伐珠单抗（15 mg/kg，第1天，21d周期）。作为治疗复发性疾病策略的一部分，初次复发的NECC患者推荐进行分子学检测、PD-L1和错配修复蛋白（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）检测，以便后续分类管理，提供针对性个体化的方案。见图3。
推荐意见：对于初次复发的NECC患者推荐拓扑替康、紫杉醇和贝伐单抗三药联合方案，并进行分子学检测、PD-L1和错配修复蛋白（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）检测。6.2 多次复发 参见4.1.4 靶向治疗。 年龄［6］、淋巴结转移［11，47-49］、吸烟［35］、小细胞组织学比率、淋巴脉管间隙浸润（LVSI）阳性［11］和肿瘤大小［47-48］、局部晚期及盆腔转移［50］是NECC的独立预后因素。大多数研究表明分期是最常见的不良预后因素［6，40，42，47，51］。NECC患者的预后很差，5年生存率为36%，平均总生存率22～25个月［6］。早期（Ⅰ～Ⅱ）和晚期（Ⅲ～Ⅳ）NECC 5年总生存率分别为31%～51%和0～7%［8，35］。一项针对503例小细胞NSEE的回顾性研究发现，NECC患者5年肿瘤特异性生存率和总生存率分别为36.6%和30.6%［28］。遵循子宫颈鳞状细胞癌、腺癌和腺鳞癌的随访原则［52］，推荐进行包括盆腔检查在内的体格检查，每3～6个月检查1次，持续2年，然后每6～12个月再检查1次，持续3年。此外，应每年进行1次细胞学检测。推荐同时进行包含全身CT或PET-CT扫描检查［53-57］。推荐意见：定期随访项目除子宫颈鳞癌常规项目外，增加全身CT或PET-CT扫描检查。
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