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在单侧乳腺癌幸存者中，准确估计第二次乳腺癌和其他癌症的风险，并对其进行合理的监测指导，采取合理的策略以进一步降低风险至关重要。据估计，普通人群中患单侧乳腺癌的女性患对侧乳腺癌（CBC）的风险为每年 0.5%，胚系突变状态、种族/族裔、诊断时年龄和绝经状态对风险有显著影响。在普通人群中，5%-7% 的乳腺癌女性可检测到 ATM、BRCA1、BRCA2、CHEK2 和 PALB2 中的胚系致病突变（PV），与未突变女性相比，突变女性患乳腺癌的风险显著增加。胚系 PV 携带者，特别是 ATM、CHEK2 和 PALB2 致病突变携带者的 CBC 风险尚不明确。即使是 BRCA1 和 BRCA2 携带者，目前的 CBC 风险估计值主要来源于因乳腺癌或卵巢癌家族史或诊断年龄较小而有资格进行基因检测的乳腺癌高危女性，可能不适用于普通人群中的女性。由于缺乏对 CBC 风险的准确认识，对易感基因 PV 的乳腺癌幸存者的适当手术管理和监测策略尚未明确。近期，梅奥诊所 Fergus J. Couch 领衔的团队，在 Journal of Clinical Oncology（JCO，IF：50.7）发表了题为「Contralateral Breast Cancer Risk Among Carriers of Germline Pathogenic Variants in ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2, and PALB2」的文章。该研究评估了具有 ATM、BRCA1、BRCA2、CHEK2 和 PALB2 胚系致病突变（PV）的女性患对侧乳腺癌（CBC）的风险。结果显示，被诊断患有单侧乳腺癌且已知携带 BRCA1、BRCA2、CHEK2 或 PALB2 胚系致病突变的女性患 CBC 的风险大大增加，并且可能受益于加强监测和降低风险的策略。 
与易感性相关的癌症风险评估（CARRIERS）联盟报告称，在美国一项基于人群的研究中，对 30000 多名患有乳腺癌的女性和年龄匹配的未受影响的对照组进行了胚系基因检测。其中一些研究提供了有关于后续乳腺癌的前瞻性随访信息，这有助于研究普通人群中 PV 携带者的 CBC 风险。此外，这些研究中的大多数女性在诊断乳腺癌时都不知道自己的胚系 PV 状态，因此可以公正的评估胚系 PV 状态对 CBC 风险的影响。CARRIERS 联盟包括 10 项前瞻性研究，研究者将 15104 名在 CARRIERS 研究中接受过浸润性乳腺癌同侧手术治疗的前瞻性随访女性纳入研究，其中包含关于初次诊断乳腺癌后 CBC 的信息。研究者进一步使用基因组分析工具包 (GATK)Haplotype Caller 和 VarDict 鉴定遗传变异，ClinVar 数据库中的功能丧失变异和致病性或可能致病性变异被归类为 PV。通过多因素比例风险回归分析，对死亡竞争风险、患者特征和肿瘤特征进行校正后，比较各个基因致病突变携带者与无致病突变女性的对侧乳腺癌风险，原位癌和浸润性乳腺癌都被认为是 CBC 事件。主要分析侧重于总体队列和普通人群中的女性。次要分析检查了种族/族裔、原发性乳腺癌诊断时的年龄、绝经状态和肿瘤雌激素受体（ER）状态之间的关系。共有 15104 名女性被纳入最终分析，其初次诊断乳腺癌的中位年龄为 62 岁，中位随访时间为 11 年。入组患者特征见下表。
总体的和按 ER 状态划分的 PV 携带者的 CBC 风险随访期间共观察到 801 起 CBC 事件，其中 90 起（11.2%）发生在 ATM、BRCA1、BRCA2、CHEK2 和 PALB2 的 PV 携带者中。结果显示：与没有 PV 的女性相比，携带 BRCA1、BRCA2 和 CHEK2 胚系 PV 的乳腺癌女性患 CBC 的风险显著增加（风险比 [HR]＞1.9，P＜0.05）。- BRCA1 PV 携带者患 CBC 的风险增加 2.7 倍（HR，2.7；95%CI，2.0 至 3.8；P＜0.001）。
- BRCA2 PV 携带者患 CBC 的风险增加 3.0 倍（HR，3.0；95%CI，2.1 至 4.3；P＜0.001）。
不管 ER 阳性或阴性乳腺癌患者，BRCA1 和 BRCA2 PV 携带者患 CBC 的风险均显著增加。在总人群中，CHEK2 PV 携带者的 CBC 风险升高 1.9 倍（HR，1.9；95%CI，1.1 至 3.3；P = 0.03），ER 阳性乳腺癌患者的 CBC 风险升高 2 倍（HR，2.0；95%CI，1.1 至 3.5；P = 0.02）。对于常见的 c.1100delC CHEK2 PV 携带者观察到类似的结果。然而，对具有 CHEK2 截短变异（n = 140）、致病性或可能致病性错义变异或功能分析预测为有害的错义变异女性（n = 24）进行的综合分析显示，CBC 的风险略低（HR，1.7；95%CI，0.9 至 2.9；P = 0.08）。此外，CHEK2 p.lle157Thr (c.470T.C) 变异与总体人群（HR，1.3；95%CI，0.5 至 3.4；P = 0.60）或 ER 阳性人群（HR，1.1；95%CI，0.3 至 3.3；P = 0.90）中与 CBC 风险没有显著关联。在总体人群中，PALB2 PV 携带者的 CBC 风险没有显著增加，但在 ER 阴性原发性乳腺癌患者中，PALB2 PV 携带者的 CBC 风险显著增加（HR，2.9；95%CI，1.4 至 6.4；P = 0.006）。相比之下，在 54 名患有 ER 阳性乳腺癌的 PALB2 PV 携带者的随访期间，仅发生 1 例 CBC 事件。在总体人群中，ATM PV 携带者的 CBC 风险无显著增加（HR，1.2；95%CI，0.6 至 2.6；P = 0.56），在 ER 阳性乳腺癌患者中也未见显著升高。
按 ER 状态划分的胚系 PV 携带者的 CBC 风险 图源：JCO非裔美国人 PV 携带者的 CBC 风险与非西班牙裔白人 PV 携带者相似。
非西班牙裔白人（NHW）BRCA1、BRCA2 和 CHEK2 PV 携带者发生 CBC 的风险与总体研究结果相似。PALB2 者无法提供信息，因为 49 个 NHW PALB2 PV 携带者中仅 1 例发生 CBC 事件。在 2249 例诊断为单侧乳腺癌的非洲裔美国人中，BRCA1、BRCA2、CHEK2 和 PALB2 PV 携带者随后发生 CBC 的风险是非携带者的 2 倍（BRCA1[HR，2.5；95%CI，1.0 至 6.4；P = 0.06]；BRCA2[HR，3.2；95%CI，1.5 至 6.9；P = 0.003]；CHEK2 ER 阳性 [HR，9.2；95%CI，2.9 至 28.9；P＜0.001]；PALB2 ER 阴性 [HR，4.8；95%CI，1.4 至 16.8；P = 0.001]）。ATM PV 携带者在两个种族中都没有表现出显著增加的 CBC 风险。研究者还对绝经状态和诊断时年龄进行了探索性分析，以了解 PV 携带者的 CBC 风险。在 4054 名绝经前和 11050 名绝经后妇女中，五个基因的胚系 PV 频率分别为 6.9% 和 3.7%。在绝经前女性中，不管 ER 阳性或 ER 阴性，BRCA1 和 BRCA2 中的 PV 携带者与 CBC 风险增加相关，而 CHEK2 PV 携带者仅与 ER 阳性乳腺癌患者的 CBC 风险增加相关，PALB2 PV 携带者仅与 ER 阴性乳腺癌患者的 CBC 风险增加相关。尽管绝经前和绝经后妇女的随访时间相似，BRCA1、BRCA2、CHEK2 和 PALB2 PV 携带者的频率相似，但绝经后妇女 CBC 事件的数量较低，BRCA2 是唯一与 CBC 风险增加相关的基因（HR，3.0；95%CI，1.7 至 5.2；P＜0.001）。在 6010 名诊断时年龄 ≥65 岁乳腺癌的女性中，ATM、BRCA1、BRCA2、CHEK2 和 PALB2 中胚系 PV 的频率为 2.6%。该组患者的中位随访时间为 10 年，但仅观察到 3 例 CBC 事件，ATM、BRCA1 和 PALB2 PV 携带者各发生 1 例。
乳腺癌诊断时绝经状态对 PV 携带者的 CBC 风险 图源：JCO 在 5 种基因无胚系 PV 的女性中，5 年内 CBC 的累积发病率为 2.2%，10 年内为 4.3%，15 年内为 6.2%，年累积发病率约为每年 0.4%。
在 ATM、BRCA1、BRCA2、CHEK2 和 PALB2 胚系 PV 携带者中，CBC 的 10 年累积发生率分别为 4.0%、23.1%、16.9%、7.9% 和 7.9%。患有 ER 阴性乳腺癌的 PALB2 PV 携带者的 10 年 CBC 风险为 19.7%。PV 携带者 5 年、10 年和 15 年的 CBC 累积发生率在绝经前女性中普遍较高。在绝经前乳腺癌女性中，BRCA1、BRCA2、CHEK2 PV 携带者和 ER 阴性的 PALB2 PV 携带者 CBC 的 10 年累积发病率分别为 33%、27%、13% 和 35%。在绝经后 PV 携带者中，BRCA1、BRCA2 和 CHEK2 PV 携带者 CBC 的 10 年累积发病率分别为 12%、9% 和 4%。在 BRCA1、BRCA2、CHEK2 和 PALB2（ER 阴性）PV 的绝经前女性中，CBC 的 15 年累积发生率均＞20%。
PV 携带者 CBC 风险的累积发生率 图源：JCO总之，研究结果表明，与无致病突变女性相比，携带 BRCA1、BRCA2、CHEK2 或 PALB2（ER 阴性）胚系 PV 的单侧乳腺癌患者患 CBC 的风险显著增加。与绝经后携带者相比，这四种基因的绝经前 PV 携带者患 CBC 的风险更高，而 65 岁以上女性 PV 携带者的 CBC 风险似乎与非携带者相似。然而，在本研究中，无论诊断时的年龄、绝经状态或种族/族裔如何，ATM 胚系 PV 携带者 CBC 风险无显著增加。
JCO 高级副主编 Kathy D.Miller 指出，曾患乳腺癌的基因突变患者通常认为他们患对侧乳腺癌的风险很高，更好地预测 CBC 风险的能力可以指导有关预防性手术的决定，并为那些选择不进行双侧乳房切除术的人加强筛查策略。另外，北京大学肿瘤医院解云涛团队建立了一种用于评估 BRCA1/2 突变乳腺癌患者发生对侧乳腺癌风险的临床预测模型。通过预测模型，他们发现一些 BRCA1/2 突变的个体对侧乳腺癌 10 年累积风险超过 50%；而另外一些突变个体 10 年累积风险只有 5-10% 左右。对一些对侧乳腺癌高风险的 BRCA1/2 个体，对侧预防性全乳切除可以作为一个选项；而对一些低风险的个体，可以采用严密的监测。期待更多类似的模型的建立，协助预测携带易感基因 PV 的乳腺癌幸存者的 CBC 风险，以进一步指导临床制定个体化治疗及随访策略。
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