乳腺癌患者，谁需要基因检测？何时检测？检测哪些基因？看这份笔记！

20%-25% 的乳腺癌患者有阳性家族史，5%-10% 的乳腺癌患者表现出常染色体显性遗传。其中，60% 发生于 BRCA1 基因或 BRCA2 基因，40% 发生于低外显率基因，包括 ATM、BR1P1、CH3K2 和 PALB2。

携带这些胚系突变的人群易患早发性癌症，所以年轻女性乳腺癌中基因突变的发生率更高，约为 16%，其中 3/4 为 BRCA1 或 BRCA2 突变，其余 1/4 为其他低外显率基因。

BRCA1 突变携带者确诊乳腺癌的中位年龄是 40 岁，BRCA2 突变携带者为 43 岁。BRCA1 突变携带者终生患乳腺癌风险为 65%-81%，BRCA2 突变携带者终生患乳腺癌风险为 45%-85%。与一般人群相比，BRCA1 和 BRCA2 突变携带者还增加了患其他类型癌症的风险，比如卵巢癌、输卵管癌、男性乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃肠道肿瘤和黑色素瘤等。

携带这类基因突变的家庭表现出明显的显性遗传模式，家庭成员中通常会出现双侧乳腺癌或男性乳腺癌或卵巢癌患者，且发病年龄普遍更小。

所以，在年轻乳腺癌、双侧乳腺癌、男性乳腺癌以及有很强家族史的乳腺癌及卵巢癌患者中，BRCA1 和 BRCA2 是最常被评估的突变位点。那么，有没有可靠的工具可以预测发生基因突变的概率呢？曼彻斯特评分系统 3（MSS3）是一个易于临床使用、基于文献的模型，评分条目不但包括癌种、年龄，还包括了组织学特征（表 1）。

表 1 曼彻斯特评分系统 3（MSS3）

每个个体和家庭特征（仅来自于家庭一侧）被赋予一个数字权重，然后将其相加给出两个基因的得分。15-19 分的综合得分与携带突变 10% 的概率相关，20 分代表 20% 的概率。如果单独分析，每个基因中的 10 分代表 10% 的突变概率。

通过这个工具以及患者的其他特征，我们可以预测患者发生 BRCA1、BRCA2 或其他低外显率基因突变的概率，那么，基因检测的最佳时间如何选择？在确诊初始或许是更值得推荐的时间点。因为基因检测的结果不仅影响外科手术的选择，也会影响全身系统治疗。

外科手术的影响

• 同侧乳腺复发（IBR）风险

Valachis 的一项 Meta 分析调查了 BRCA 携带者与非携带者在保乳治疗（BCT）后的同侧乳腺癌复发的风险，共纳入 526 名携带者和 2320 名对照组患者，两组间 IBR 发生率无统计学差异，但在随访时间超过 7 年的研究中，BRCA 携带者发生 IBR 的风险显著升高。

随访时间不同导致的差异可能是 BRCA 突变携带者在剩余乳腺组织中的风险持续存在导致新的乳腺肿瘤引起的。真正的局部复发在治疗后前几年更常见，而新发肿瘤的出现多会晚于复发。然而，两者之间并未观察到总体生存率的差异。

BRCA 携带者中保乳治疗和全切患者比较 IBR 风险的研究较少，目前的研究结果显示，与全切的 BRCA 突变携带者相比，选择保乳的 BRCA 突变携带者局部治疗失败的风险显著增加，但两者的乳腺癌特异性生存率和总体生存率相似。

年龄是目前为止 IBR 中最重要的风险影响因素，因为有更长的生存时间可能发展新癌症。年轻患者有更高的 IBR 风险。Valachis 的 Meta 分析显示，卵巢切除术及辅助化疗均可降低 50% 的 IBR。

• 对侧乳腺癌（CBC）风险

BRCA 突变的乳腺癌患者中，对侧乳腺有更高的新发乳腺癌的风险，年风险为 3%，10 年累积风险在 20%～35%；而散发乳腺人群的对侧乳腺癌年风险为 0.5%。

Valachis 的 Mea 分析提供了 BRCA 突变携带者和非携带者 (807 名携带者和 3163 名非携带者) 对侧乳腺癌发病风险的数据。BRCA 突变组和对照组的 CBC 率分别为 23.7% 和 6.8%(RR = 3.56，P＜0.001)。

几项研究还比较了 BRCA1 突变携带者与 BRCA2 突变携带者发生 CBC 的风险有无差异。结果显示，BRCA1 突变携者发生 CBC 的风险高于 BRCA2 突变携带者 (BRCA1 突变携带者为 21.1%，对照组为 15.1%，RR = 1.42，P = 0.04)。

据此，BRCA1 和 BRCA2 突变携带者发生 CBC 的相对风险比非携带者高 35 倍，BRCA1 携带者发生 CBC 风险比 BRCA2 携带者高 42%。

虽然 BRCA 携带者发生 CBC 的风险明显较高，但对侧预防性乳房切除术 (CPM) 对乳腺癌特异性生存率和总体生存率是否有影响尚不明确。CPM 旨在预防 BRCA 携带者发生对侧乳腺癌，然而可能是由于大部分是病例回顾性研究，研究规模小且随访时间短，并无证据证明其可以提高生存率。

最近，有越来越多的证据表明，在更长时间的随访中接受 CPM 治疗的患者生存率有所改善。Metcalfe 等的研究结果表明，接受 CPM 治疗的女性 20 年生存率为 88%，而那些即使在控制了相关因素后但没有接受 CPM 治疗的女性 20 年生存率为 66%。

关于对侧乳腺癌，也有三个因素与风险降低有关：年龄 (较小的患者有较高的 CBC 风险)、卵巢切除术和他莫昔芬辅助治疗。

• 卵巢癌风险

在 Domchek 等的多中心前瞻性队列研究中，输卵管卵巢切除术与降低卵巢癌和卵巢癌死亡率、降低继发乳腺癌和乳腺癌死亡率以及降低总死亡率相关。

基于 BRCA 携带者与非携带者的 IBR、CBC 风险差异（表 2），向其准确解释预期风险是很重要的，这些数据可以帮助患者选择最佳的手术方式。

表 2 BRCA 突变乳腺癌与散发乳腺癌 IBR 和 CBC 风险差异

虽然目前 BRCA 突变的患者在手术方式的选择上与散发性乳腺癌并无原则性不同，保乳及放疗也非禁忌，但 BRCA 突变的患者都是高风险群体，在尊重患者意愿前提下，可以选择更激进的手术方式（表 3）。

表 3 根据风险因素的手术方式选择

年轻的激素受体阴性的 BRCA1 突变基因携带乳腺癌患者将受益于更激进的方法，比如双侧的乳房手术。相比之下，年龄较大的激素受体阳性的 BRCA2 突变基因携带乳腺癌患者可能考虑更保守的方法，接受较小的 CBC 风险，而这一风险通过使用抗雌激素治疗可以进一步降低。预防性卵巢切除术可根据个体风险和生育需求做出不同选择。

对全身治疗方案的影响

既往乳腺癌的辅助、新辅助化疗、放疗、内分泌治疗的方案与散发性乳腺癌并无不同，但是，近些年的数据显示 BRCA1 缺陷细胞对铂类等 DNA 损伤剂更敏感，Hahnen 对 Geparsixto 中纳入的患者进行基因检测后发现存在同源重组修复缺陷的患者在新辅助治疗中加用卡铂后 pCR 率明显提高。值得注意的是，目前仍缺乏包含铂类的治疗改善生存的确切证据。

除了化疗方案，FDA 批准了奥拉帕利用于治疗胚系 BRCA 突变且 HER2 阴性的转移性乳腺癌，而且基于 OlympiA 研究，2021 年第 5 版 NCCN 指南更新：对复发高危、胚系 BRCA1/2 突变或可能致病突变的 HER2 阴性早期乳腺癌患者，在完成（新）辅助化疗和局部治疗后增加为期一年的奥拉帕利靶向辅助治疗。

所以，明确了基因检测对于治疗的影响，在手术前或新辅助治疗前进行基因检测可能更为推荐。那么，基因检测的内容如何选择呢？这同样取决于个人史和家族史。考虑目前仅 PARPi 抑制剂在 BRCA1/2 胚系突变患者中具有明确证据证明具有临床获益，只检测 BRCA1/2 也是可行的，当怀疑有遗传性癌症综合征时可考虑进行多基因检测。

✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

策划：GoEun，梅浙