【原】内分泌医学史 l 2023肾上腺简史-先天性肾上腺皮质增生的早期报告和研究**

CK医学Pro 2023-05-07 发布于北京

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CK注：科学文献的重要性....

肾上腺研究的历史与西医/生物科学的历史非常相似，生动地说明了不同时代的研究者是如何提出他们的问题并寻求答案的。医学(西医)领域的传承和变革中，早期亚里士多德和盖伦的哲学反思，让位于文艺复兴时期的解剖学，随后进入临床观察；但对肾上腺的科学理解需要临床医学与基础科学的结合: 尤其是类固醇激素化学(20世纪20-50年代)和分子遗传学(20世纪80-2000年代)的革命。数以百计的研究人员撰写数千篇论文，提供今天关于肾上腺的详细但仍不完整的知识。

在此追溯的历史，如重点关注的肾上腺皮质，对当代医生和研究人员的提示是，敏锐的观察和最新科学技术的合理应用推进知识的进步。另外，对于西方科学领域的文献积累，尤其是近一两百年的积累，为科学开辟了可追溯的来源，以及迅速传递科学信息的途径。知识的共享也促进了知识的融合，成为推进知识进展的重要动力。恰巧，本公众号的目标之一也是如此。

很多科学综述在参考文献上是不吝惜笔墨的，经常能看到文献综述的参考文献达到百篇甚至数百篇，这对于该领域的研究者追溯原始文献是非常有价值的。而国内的期刊和书籍往往要求限制参考文献的数量，导致很多概念、论断的来源不明，甚至一些错误的判断被一再复制而无法判定对错。这让国内很多综述性文献甚至教科书的实用性和准确性大打折扣。还好，本公众号多数情况下坚持给出参考文献，虽然读者的反应是可读性体验会差一些。国内如何建立科学的文献架构可能也是有待解决的重要问题之一。

本文是一个重要的例子，这一领域超过500篇精心挑选的最重要历史科学文献搭建起坚固的基石，历史上，很多概念、理论会在公开文献的前提下被反复推敲和讨论，很多当年的新知融合很好的在文献中展示。因此，足够稳固的地基，共享成果的理念，将是未来更具突破性进展的重要基础。

内分泌医学史 l 2023

肾上腺简史

先天性肾上腺皮质增生的

早期报告和研究

Endocrine Reviews, 2023, 44, 70–116

编译/陈康

所有科学抽象后都是数学

所有判断的理由都是统计学

所有知识最终的形态都是历史学

C.R.Rao

续前内容：

内分泌医学史 l 2023肾上腺简史-发现肾上腺**

疾病不是因为有了科学认知之后才出现，很多疾病在科学认知之前的历史中已经有迹可循，虽然当时并未了解相关的机制，但文献或出版物中对疾病的系统描述可以让我们对历史中的疾病有很好的了解。在肾上腺疾病激素识别和测定之前，肾上腺疾病是很难定义的，因此在早期肾上腺疾病的探讨缓慢前行。在知识累积到一定程度时，很多天才的、符合逻辑的假设已经推测出某些在科技进步之后才能确认的东西。

十九世纪关于CAH（先天性肾上腺增生）：报告和描述

因为CAH实际上是一种相对常见的疾病，所以在历史上肯定有一些人在男性化非失盐CAH的情况下存活下来，但最早被描述的可能病例是1833年在《柳叶刀/The Lancet》杂志上匿名报道的病例，此报道重新描述最初由M. (monsieur) Bouillaud在Journal Hebdomadaire上报道的一个病例:

“患者Valmont, 62岁，一个鳏夫，身材矮小， 4月6日住院收入入La Pitie的霍乱病房，第二天清晨死亡。由于Valmont似乎拥有所有男性属性，因此以男性性别收入，当腹部器官被打开，在盆腔发现一个已完美成形的子宫！（A person named Valmont, aet. 62, a widower, of small stature, was admitted on the 6th of April into the cholera wards of La Pitie, and died next morning. As Valmont appeared to possess all the attributes of the male sex when received into the wards, we were not a little astonished, when the abdominal organs were opened, at finding in the cavity of the pelvis a perfectly-formed womb）”

解剖检查由M. Manec详细描述，他观察到“阴茎，完美成形，中等大小”伴尿道下裂(图1)。没有发现睾丸，但存在“两个卵巢，等大类似16岁女孩，伴两个输卵管，末端开口进入子宫，如同正常女性一样。”文献详细描述子宫、阴道和开口于阴道的“被完美的前列腺所包围”的尿道；肾上腺没有被提及。在《柳叶刀/The Lancet 》杂志上匿名的英国作者总结：

“两性畸形（hermaphrodism）不再有争议”,“因此，在许多国家(层面)，(相应)修订条款必须被引入到与民事国家、财产继承和刑事司法相关的法律中，以规范这些中间体（intermediate beings，此处为中性词汇，无任何对于此类患者的冒犯）的地位、属性和社会责任（[i]n many countries, modifying clauses must be, consequently, introduced into the laws relative to the civil state, the succession of property, and the administration of criminal justice, in order to regulate the position, attributes, and social duties of these intermediate beings）”。【Lancet 1833;20(501):60-62】

图1. 1833年一例先天性肾上腺增生的女性男性化患者的泌尿生殖系统解剖【Lancet 1833;20(501):60-62】。

图中较大插图标记为“Fig1“，附有15个编号结构的清单；值得注意的结构包括(1)尿道直接处于龟头下方（已切开）；(6和7)膀胱和输尿管；(8)阴道；(10)子宫；(11，12)卵巢；(11) 1条输卵管。较小插图标记为“Fig2“；附有一份7个结构的列表，标记为a至g，显示尿道，尿道球腺（Cowper’s glands），海绵体，和伴随的肌肉组织(参阅公共信息https://www./science/article/abs/pii/S0140673602937700)。

那不勒斯的法医病理学家Luigi de Crecchio (1832-1894)报告了描述最好的早期病例，他报告Giuseppe Marzo的尸检解剖，显示Marzo有子宫、输卵管和卵巢【Morgagni 1865;7:151-189】(图2)。De Crecchio调查了Marzo的生活，包括与家人和同事的访谈。Marzo出生时的性别分配为女性(取名为Maria Giuseppa)，但在4岁时，当外科医生确定Marzo是一名睾丸未降的男孩时，性别分配发生了变化。Marzo以男性身份生活，曾两次接受淋病治疗，从未结过婚，并在44岁时死于明显的Addison危象。De Crecchio注意到Marzo的肾上腺非常大，但认为Marzo的发现表明存在青春期障碍，他没有讨论肾上腺增生的可能作用。De Crecchio论文的完整翻译和注释于2015年出版【Endocrinology 2015;156(4):1210-1217】。

图2. De Crecchio的论文第3版【Morgagni 1865;7:151-189】，包含3张图。

Fig 1:骨盆内容物的纵向视图。一些相关的结构是:5 .尿道；10.阴道；14.子宫；15.子宫颈；17.右侧阔韧带，含右侧卵巢和输卵管；19.左侧输卵管和伞端; 20.左卵巢；23.右侧阴茎海绵体；24.尿道口。

Fig 2:阴道与前列腺尿道的连接；数字如Fig 1所示；详情见【Endocrinology 2015;156(4):1210-1217】。

Fig 3:从Marzo提取Graafian卵泡，显微镜下见620×

(公共信息；来自密歇根大学图书馆，http://hdl./2027/mdp.39015013772457)。

家族性CAH的最早报告可能是在1886年，来自John Phillips，“英国住院医生；切尔西女子医院（Chelsea Hospital for Women）高级助理医师。”他报告一例妇女第九次分娩；4例既往儿童患有“假性两性畸形/spurious hermaphroditism”(这是“假两性畸形/pseudohermaphroditism”之前的术语，均指其外生殖器解剖结构与医生基于性腺解剖结构的预期不符的个体)。4例受影响的儿童“逐渐消瘦”，在24、59、40和19天时死亡。他详细描述最后一例儿童，伴有阴蒂大、泌尿生殖窦和可触及子宫。在尸检时，“发现盆腔器官完全是女性的”，“有肾和肾上囊/ suprarenal capsules (非常大)……"【Trans Obstet Soc Lond 1887;28:158-168】。该病史强烈提示这4例婴儿存在CAH盐耗，但CAH的遗传基础在20世纪50年代时被激烈辩论。肾上腺和肾脏的邻近性以及肾癌细胞与肾上腺皮质癌细胞的相似性导致了混淆，因为肾细胞癌曾被认为起源于异常的肾上腺组织。1883年，Grawitz描述了肾细胞癌，并将其称为“肾性脂肪瘤样瘤肿（lipomatodes aberrata renis）”【Virchow’s Arch Pathol Anat Physiol klin Med. 1883;93:39-63】。他认为这些肾肿瘤源于肾上腺组织的理论导致了常见术语“高肾瘤（hypernephroma）”，这一误导性术语一直持续到20世纪中期。

CAH的这些早期报告有助于理解肾上腺可以影响性表型。1912年，利物浦病理学家欧内斯特·格林(Ernest Glynn)回顾有关影响患者性表型的肾上腺肿瘤文献【Quart J Med 1912;5(2):157-193】。他的表I列出了17例“尸检证实的与肾上腺高肾瘤（Adrenal Hypernephroma）相关的儿童性别异常”和6例“与性别特征变化相关的年轻成年女性肾上腺高肾瘤（Adrenal Hypernephroma）”；他的表II列出了6例“与肾上腺高肾瘤（Adrenal Hypernephroma）相关的成年女性男性特征”病例。Glynn的表I和表II列出了男性化肾上腺肿瘤，但他的病例#22(第166页)最有可能是CAH例。在标题下的“假两性畸形/Pseudo-hermaphroditism”他写到，“肾上腺增生的发生，或副肾上腺伴一些案例的假两性畸形，是另一个联系肾上腺和性别的例子”；然后，他总结9例病例，其中几例(包括两个兄妹)肯定患有CAH。Glynn的表III列出了13例“假两性畸形(尤其是女性)与双侧肾上腺增生相关的病例”；这些人中的大多数显然都有CAH。Glynn正确地得出结论:“肾上腺皮质和髓质有不同的发育和不同的功能；前者尤其与生长和性别特征有关，后者与血压有关”，“在假两性畸形中，性别异常主要是先天性的，肾上腺病变，如果有的话，是双侧增生或皮质残余”(49)。

1912年，Alfred Gallais向巴黎医学院(Faculté de Medécine de Paris ,Sorbonne)提交了他的博士论文，在论文中他描述了“Génito-Surrénal综合征”【 Gallais A. Le syndrome génito-surrénal. These de Paris No. 2251912】。他的工作总结了大量关于肾上腺肿瘤和库欣病患者的临床报告，以及一些可能患有CAH的患者的临床报告，并未尝试像Glynn那样对这些病例进行分类，但将其作为术语“肾上腺生殖综合征/adrenogenital syndrome”的起源而被铭记。Gallais的这个属于在20世纪初被广泛引用，一直持续到20世纪后期。例如，在1940年，Marks等报告了一例10个月大的库欣样(Cushingoid)女孩的“肾上腺性肥胖（adrenal obesity）”(图3)，伴有肾上腺生殖综合征，且在尸检时发现为肾上腺腺瘤引起【Am J Dis Child 1940;60(4):923-942】。他们对24例“肾上腺皮质肿瘤儿童肥胖”病例的审查发现，女孩占21:3，癌症占14:10；在6例接受手术切除肿瘤的患者中，只有2例存活。1946年的一份病例报告和文献回顾描述54例因男性化肾上腺癌引起的肾上腺生殖综合征患儿【Am J Dis Child 1946;72(5):563-603】，1953年的一篇肾上腺生殖综合征综述指出，该术语应仅适用于患有肾上腺增生或肾上腺肿瘤的成人患者，但有些患者是卵巢肿瘤(可能为肾上腺残余)或明显的多囊卵巢综合征(PCOS)【Postgrad Med J. 1953;29(330):184-191】。当代，“肾上腺生殖综合征”一词已为内分泌学所摒弃。

图3. 10个月大的女孩患有“肾上腺生殖综合征”和“肾上腺皮质性肥胖”所伴有的一种直径3厘米、12克的右肾上腺腺瘤【Am J Dis Child 1940;60(4):923-942】

(公开信息，位于https:///journals/jamapediatrics/fullarticle/1178993)。

对于先天性肾上腺增生(CAH)科学认知的开始：临床调查

对CAH作为一个独特实体的理解在20世纪30年代发展得相当迅速；报告几例病例，Marrian和Butler证实，在所有肾上腺男性化(CAH和男性化肾上腺皮质癌)病例中，尿类固醇孕烷-3，17，20-三醇(孕烷三醇, pregnane-3,17,20-triol)均升高【J Biol Chem. 1937;119(2):565-572；J Biol Chem. 1938;124(1):237-247；Bull New York Acad Med 1939;15(1):27-42】，而其他人，尤其是Russell E. Marker，在孕妇尿液中鉴定出多种类固醇【J Am Chem Soc. 1938;60(8):1725-1736】。Marker随后通过发明“标记降解”技术(用于从墨西哥 Dioscorea /薯蓣根中提取薯蓣皂苷元/ diosgenin来制备孕酮)而声名鹊起，这也是口服避孕药行业的起源。15年后，Bongiovanni等发现尿孕烷三醇(pregnanetriol)是17-羟基孕酮(17OHP)的肝代谢产物【J Clin Endocrinol Metab. 1954;14(4):409-422】。然而，早期测量尿孕烷三醇需要大量的尿液(> 1周的排泄量)，并且在技术上要求很高，因此将其用作CAH标记物只能等待技术进步。

20世纪40年代见证了CAH的第一次科学临床研究，是由儿科内分泌学的两位创始人，约翰·霍普金斯大学的劳森·威尔金斯(Lawson Wilkins /1894-1963)和麻省总医院的内森·b·塔尔博特(Nathan B. Talbot /1909-1994)报道的。

Lawson Wilkins /1894-1963，

约翰霍普金斯大学，儿科内分泌创始人之一

Talbot比Wilkins小15岁，他们关于CAH的研究生涯开始于20世纪30年代末。当时，人们普遍认为肾上腺产生几种激素，这些激素起不同的作用:DOC作用于电解质平衡，皮质酮(corticosterone，以及后来的化合物E)通过糖异生作用升高血糖，尚未描述的激素可能导致男性化。在Allan M. Butler(儿童医疗服务的负责人和麻省总医院化学实验室的主治医师)的指导下，Talbot与人合著一份可能为CAH的病例报告，发表于1939年12月【J Pediatr. 1939;15(6):831-835.】;该报告提到的Wilkins口头介绍了一个类似的病例，发表于1940年3月【J Am Med Assn 1940;114(10):866-868】。Butler和Talbot报告的病例男婴从2周随访到20个月大，患有皮肤色素沉着、生殖器增大(但睾丸较小)、如果减少液体或盐，则有“虚脱”倾向，伴有相关的低钠血症和高钾血症、尿中排泄大量“雌激素和雄激素”，并通过添加氯化钠和碳酸氢盐成功维持【J Pediatr. 1939;15(6):831-835.】。使用Parke-Davis的“Eschatin”肾上腺提取物治疗无效，但每天添加5 g氯化钠和含“3个大鼠单位/3 rat units（rat units可能是指前面所述的Ingle的肌肉工作生物测定）”的肾上腺皮质提取物炭吸附物质，可导致体重增加，无水肿，血清Na和K正常化，但未添加钠时肾上腺提取物无效。患者可使用来自Upjohn的胃肠外皮质提取物“每日提供4大鼠单位”维持。补充氯化钠和碳酸氢钠的饮食使体重中度增加，钠和钾的水平提高。

劳森·威尔金斯(Lawson Wilkins)曾在巴尔的摩的儿科私人诊所执业14年，之后于1935年在约翰·霍普金斯大学建立了世界上第一家儿科内分泌诊所。威尔金斯的个人传记已由他的女儿【Int J Pediatr Endocr. 2014;2014(1):1-23】和他的学生和同事Claude Migeon出版;他的职业生涯总结载于Delbert Fisher的儿科内分泌史【Pediatr Res. 2004;55(4):716-726】。

Lawson Wilkins and my life: part 1 | International Journal of Pediatric Endocrinology | Full Text (biomedcentral.com)

Wilkins率先尝试将解剖学上的肾上腺增生与功能性肾上腺功能不全和雄激素过多联系起来。Wilkins遇到了一个3.5岁的男孩伴有“显著发育”，但智力迟钝，低血清钠，和一个印象深刻的嗜盐，这是他第一次报告这个孩子所强调的临床点【J Am Med Assn 1940;114(10):866-868】。Wilkins关于这一早期CAH病例的更详细报告结合了敏锐的临床观察和当时新的类固醇生物测定【Endocrinology 1940;26(3):385-395】。除嗜盐外，威尔金斯还报告了多尿、多饮和一个5周大的“女性假两性畸形”姐妹的死亡。他的“父母在出生时就注意到他的阴茎和阴囊异常大”；他在5个月时出现痤疮，15个月时出现阴毛，“几个月后”出现不对称睾丸增大，他很瘦，相对高，肌肉发达，通常有色素沉着(包括牙龈)，有不对称的达到青春期大小的睾丸；血压为90/50(图4)。实验室数据显示葡萄糖、钙和磷正常；血红蛋白16.3g/100ml；白细胞为19 000；以及升高的非蛋白氮。他在住院第6天意外死亡。"他死后立即通过心脏穿刺采血进行生化检查，结果显示血清钠为111 m.eq./升。"尸检显示肾上腺大体增大(总重量27 g)，伴有“大细胞积聚”“雄激素型特征”。睾丸含有肿块，其中含有“与肾上腺中所述相似”的细胞，但其中无睾丸间质细胞(即，可能为睾丸肾上腺残余瘤)。去势大鼠的尿雄激素生物测定结果显示每天30 IU ，与正常成年男子相同。6.3 g睾丸组织的乙醇提取物产生5 IU雄激素，而31 g正常成人睾丸组织未产生可检测到的雄激素。3.5克肾上腺组织的提取物“未能显示可测量的雄激素”，但是使用最初由Arnold Berthold于1849年描述的雄激素的公鸡鸡冠生物测定（cock’s comb bioassay）【Bull History Med 1944; 16(4):399-401】，来自2克肾上腺组织的提取物“当在7天期间擦入11日龄小鸡的鸡冠中时引起生长”Wilkins的讨论提出“女性假两性人”具有肾上腺的“产前区”增生，并且男性化肿瘤包含相同的组织，表明该“雄激素区”不同于“皮质的电解质控制部分，即'肾间细胞/interrenal cells’。”

图4 Wilkins等报道的先天性肾上腺增生患者，注意发育和身材比例，阴囊大提示存在睾丸肾上腺残余瘤

【Endocrinology 1940;26(3):385-395】

波士顿和巴尔的摩的研究之间产生了友好的竞争。波士顿拥有所有的优势——更好的临床基础、杰出的生物化学，以及当时世界上最优秀的内分泌学家:富勒·奥尔布赖特（Fuller Albright，有关其在钙磷代谢中的卓越贡献，可见内分泌医学史的另一分支内容：内分泌医学史 l 骨质疏松的历史-之骨质疏松诊断起源-富勒·奥尔布赖特和绝经后骨质疏松**）。Talbot描述了另外12例CAH患者，重点描述了17-酮类固醇(17KS)的排泄，并将其与男性化肾上腺皮质癌患者进行了对比【J Clin Invest. 1942;21(5):559-570】。Talbot在1943年发表的一篇关于Addison病(可能由自身免疫性多腺体综合征1型引起)患者的论文中也报告了CAH尿17KS增加，并表明单侧肾上腺切除术在CAH没有价值【J Clin Invest. 1943;22(4):583-593】。Albright在1943年将肾上腺生殖综合征(即CAH)与库欣综合征区分开来【Harvey Lectures Series 1942;38:123-186】。关于垂体和肾上腺在库欣综合征中的作用的争论当时仍然存在【Ann N Y Acad Sci. 1949;50(Art. 6):657-678】，直到1950年左右，这一时期Bauer断定垂体和肾上腺都可以分别引起“所谓的库欣综合征（CS）”并且“库欣病/Cushing’s disease”一词被保留作为垂体形式【Acta Med Scand 1950;137(6):411-416】。

Talbot的主要兴趣是实用类固醇化学:他与麻省理工学院的George Langstroth合作，设计了在临床实验室测定尿雄激素的仪器【Endocrinology 1939;25(5):729-736】，以及改进17KS和皮质激素的现有比色测定【J Clin Invest. 1942;21(5):559-570；J Clin Endocrinol 1942;2(12):724-729；J Biol Chem. 1945;160(2):535-546】。然而，Talbot在1950年的论文中描述他在1939年与Butler等一起描述的患者的长期随访，没有增加新的临床、生理学或生化上的见解【Pediatrics 1950;5(5):808-823】。尽管两人有共同的机构联系和兴趣，但Talbot和Albright仅合作过一次，将尿中的“11-氧皮质类固醇样物质”(17-羟基皮质类固醇)与他们所称的“S-激素”(即“糖活性”肾上腺激素皮质醇)的表观活性相关联【J Clin Endocrinol Metab. 1947;7(5):331-350】。富勒·奥尔布赖特直到1950年才涉足CAH。

1949年，Zuelzer和Blum提出“皮质功能不全、男性化和弥漫性肾上腺增生的组合形成了一个独特的解剖-生理实体（the combination of cortical insufficiency, masculinization, and diffuse adrenal hyperplasia forms a distinct anatomic-physiologic entity）”【J Pediatr. 1949;35(3):344-361】。他们的文献调查发现1937-1945年发表的9篇论文报告了17个病例，包括Wilkins报告【J Am Med Assn 1940;114(10):866-868】和巴特勒/Butler【J Pediatr. 1939;15(6):831-835】之前引用过的。他们推测这种疾病并不罕见，因为他们在1068例0-13岁儿童尸检中发现了4例病例，大多数病例处于婴儿期。女性生殖器男性化是当时称为先天性肾上腺生殖综合征的典型表现，“其中胎儿肾上腺过度产生雄激素被认为会抑制女性结构的分化，并刺激性器官沿男性发育线生长。”

Talbot和Wilkins在1949年美国儿科学会会议上的发言以及相关问答对话生动地展示CAH首次接受可的松治疗前对肾上腺病理生理学的理解状态【Pediatrics 1949;3(4):515-548】

Talbot回顾了：

类固醇的结构-功能关系及其生理作用；
他将DOC描述为主要的“Na-K激素”，将11-氧代皮质类固醇描述为在碳水化合物代谢中具有活性的“糖-脂肪-氮”激素，以及代谢为17KS的“雄激素性或蛋白质合成代谢'N’激素”；
他推测它们在正常生理学中的重要性，但没有提及疾病状态。

Wilkins则讨论了：

“肾上腺生殖综合征”，将先天性(CAH)与“产后”(肾上腺肿瘤)区分开来，
(“库欣综合征”，他将其描述为下丘脑、垂体或原发性肾上腺起源，并正确列出了每种情况下的明显类固醇异常。

他对伴CAH女孩的解剖描述是相当接近现代的；他认为CAH女孩比男孩更常见，这当然是错误的，但正确地提出，男孩可能是诊断不足，因为婴儿死亡和缺乏明确的早期解剖发现。值得注意的是，他将CAH与基于睾丸增大的性早熟(许多医生至今仍忽视的体格检查的一个重要问题)区分开来。他举例说明使用DOC或“肾上腺皮质提取物”成功治疗的婴儿，并讨论了各种形式高雄激素血症的鉴别诊断。这篇论文引人注目地展示了Wilkins对肾上腺初现（adrenarche）的早期理解、婴儿中推测的肾上腺功能不全、以及在CAH中对“假两性畸形”的正确处理，这些问题至今仍在研究中。大约在同一时间，他认为，肾上腺切除术在CAH有有益的影响，但其疗效受到当时肾上腺替代方法不足的的严重限制【J Clin Endocrinol Metab. 1950;10(7):703-715】。

氢化可的松的分离和合成及其在治疗addison病和关节炎方面的成功，很快被推荐在CAH使用。Wilkins发现了Kendall化合物E的潜力，但Talbot已涉足内分泌学的非甾体领域，并未参与用可的松对CAH的革命性治疗。到1949年，Wilkins显然是CAH的主要权威，但是波士顿和巴尔的摩的竞争仍然存在，因为富勒·奥尔布赖特和他在麻省总医院的同事Frederic C. Bartter（巴特综合征的巴特：有关巴特的医学史内容可见公众号内链接：内分泌医学史 l 巴特综合征的巴特(Frederic C. Bartter，1914–1983)**）参加了这场学术竞赛。在20世纪30年代和40年代，富勒·奥尔布赖特在临床和基础内分泌研究方面有着无与伦比的职业生涯，主要从事骨代谢，但在20世纪40年代，他的进行性帕金森病严重损害其健康状态。Wilkins和其他人已成功用脱氧皮质酮治疗盐耗，但尚未能用ACTH或睾酮治疗CAH【J Clin Invest. 1949;28(2):394-400】。Wilkins随后在《约翰·霍普金斯医院公报》上发表一篇简短的“初步报告”，描述1例CAH患者每日服用100 mg可的松治疗后尿17KS的抑制情况【Bull Johns Hopkins Hosp 1950;86(4):249-252】;这篇论文于1950年2月13日接收，4月发表；此公报没有使用外部评审。Wilkins开始写道:“我们曾尝试通过给予类固醇来抑制患有该疾病的患者分泌17-酮类固醇(未发表)，但未成功，例如17-乙基睾酮、17-乙烯基睾酮、17-甲基雄甾烯二醇和17-甲基雄甾烷二醇，它们的化学结构类似于雄激素，但具有相对较少的雄激素活性”；并得出结论，可的松“抑制负责17KS尿排泄的肾上腺激素的分泌”【 Bull Johns Hopkins Hosp 1950;86(4):249-252】。Wilkins并未提及垂体或ACTH可能的作用。与此同时，巴特在1950年5月1日的美国临床研究学会年会上提交了一份摘要，描述了他和奥尔布赖特使用ACTH治疗CAH失败，但使用可的松成功的情况。他们得出结论:“这些发现表明，肾上腺生殖综合征不是由肾上腺的异常垂体刺激引起的，而是由肾上腺对正常垂体的异常反应引起的”【 J Clin Invest. 1950;29(6):797】。两组都在初步报告后附上了完整的论文。威尔金斯的论文于1950年11月21日接收，并于1951年1月发表【J Clin Endocrinol Metab. 1951;11(1):1-25】;巴特的论文于1950年11月2日接收，并于1951年2月发表【J Clin Invest. 1951;30(3):237-251】。每组都引用了对方的初步报告。Wilkins在尝试可的松之前，首先描述了类固醇的不成功治疗，“其化学结构类似于雄激素，但具有相对较少的雄激素活性”。Wilkins终于正确地得出结论:“我们认为可的松的作用是抑制垂体ACTH的输出，从而引起病理性肾上腺分泌的显著减少”【J Clin Endocrinol Metab. 1951;11(1):1-25】。巴特和奥尔布赖特通过考虑CAH综合征和库欣综合征之间的相似性和差异性来处理这个问题，并以正确生理学的图解来下了结论(图5)【J Clin Invest. 1951;30(3):237-251】。因此，Wilkins和barter/Albright提出用可的松治疗CAH，两人理应获得同等赞誉。在关于可的松成功治疗CAH的报道之后，Wilkins竭尽全力优化其使用并研究可的松对性发育、生长、电解质代谢、高血压和睾丸发育的影响【J Clin Endocrinol Metab. 1952;12(3):257-276；J Clin Endocrinol Metab. 1952;12(3):277-295；J Clin Endocrinol Metab. 1952;12(8):1015-1030；Pediatrics 1952;10(4):397-413；J Clin Endocrinol Metab. 1954;14(3):287-296】。这些详细的代谢平衡研究确立了CAH的治疗方法，该方法在今天仍然有效【J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(11):4043-4088；Endocr Rev. 2022;43(1):91-159】。Talbot也作出重要的进一步贡献，表明可的松【N Engl J Med. 1956;254(14):636-641】和己烯雌酚二乙酯/diethyl stilbesterol【J Clin Endocrinol Metab. 1956;16(2):241-248】可能导致生长停滞。1956年，奥尔布赖特因帕金森病而接受苍白球化学切除术(chemopallidectomy)，但未成功，致使变成植物人。而巴特则接着描述了抗利尿激素ADH释放不适当综合征，但没有对CAH的工作进行进一步随访。