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参考-Lancet 2021; 397: 1843–55 痛风是一种常见且可治疗的疾病，由尿酸单钠盐晶体沉积在关节和非关节结构中引起。血清尿酸盐浓度升高(高尿酸血症)是痛风发生的最重要风险因素。
图S1 人体肾脏和肠道中的尿酸盐转运体
尿酸单钠盐晶体激活NLRP3炎性小体并释放IL-1β，在痛风发作的启动中起主要作用；聚集的中性粒细胞细胞外陷阱在分离阶段很重要（图S2）。
尽管表现为间歇性发作性疾病，但痛风是一种慢性病。长期的尿酸盐降低治疗(如别嘌呤醇、非布司他等)可使尿酸单钠盐晶体溶解，最终预防痛风发作和痛风石，提高生活质量。 护士主导的护理等策略可有效提供高质量的痛风护理，并显著改善患者结局。
介绍 痛风是一种由尿酸单钠盐晶体沉积在关节和非关节结构中引起的常见疾病。高血清尿酸盐浓度是痛风发生的最重要危险因素。在临床实践和研究中，当血清尿酸盐高于或等于0.42 mmol/L (7 mg/dL)时，通常会报告高尿酸血症(血液尿酸盐浓度超过饱和阈值)。痛风表现为严重疼痛性关节炎(痛风发作)的间歇性发作，由对沉积的尿酸单钠晶体的先天性免疫反应引起。痛风表现为严重疼痛性关节炎（痛风）的间歇性发作，由对沉积的单钠尿酸盐晶体的先天免疫反应引起。有效治疗痛风的核心策略是长期降低尿酸盐治疗，以逆转高尿酸血症，这会导致单钠尿酸盐晶体的溶解，并长期预防痛风发作。本文内容包括痛风临床特征、病理生理学和治疗的最新进展。图S4中提供了关键术语和定义。 图S4 痛风和高尿酸血症相关术语（G-CAN）
痛风的临床表现 痛风的典型首次表现是一种影响下肢关节的剧烈疼痛的急性炎症性关节炎（痛风）。在没有治疗的情况下，痛风发作通常在7-14天内自限。消退后有一段无痛无症状期(intercritical gout/临界期痛风/间歇期痛风)，直至出现另一次痛风发作。随着时间的推移，一些持续性高尿酸血症患者也会出现痛风石、慢性痛风性关节炎(尿酸单钠盐晶体诱导的持续性关节炎症)和关节结构损伤（图S5）。
痛风发作可发生于关节或关节周围组织(如法氏囊、肌腱和肌腱端)。疼痛可描述为刺痛、啃咬、烧灼感或搏动性【Arthritis Care Res (Hoboken) 2017; 69: 1724–32】。痛风发作性疼痛的另一个描述良好的特征是从发作到峰值强度的时间短(通常少于12小时)【Arthritis Care Res (Hoboken) 2015; 67: 1304–15】。痛风的伴随特征是不同程度的肿胀、温暖和发红【Arthritis Rheum 2012; 64: 1508–17】。痛风的强度导致使用受影响区域的能力受到很大限制，行走困难，甚至害怕最小的身体接触。 痛风发作期间的关节受累模式可极大地有助于其识别。优先累及下肢(足、踝和膝)。第一跖趾关节(足突)的受累具有特征性【Arthritis Care Res (Hoboken) 2019; 71: 427–34】。痛风发作也可发生于肘部、腕部和手关节，但上肢受累通常仅发生于病程长、疾病控制不良的患者。偶尔会发生中轴骨骼受累【Curr Rheumatol Rep 2015; 17: 70】。痛风发作通常为单关节性，但确实会发生少关节或多关节发作，通常发生在疾病控制不佳的患者或住院期间。多关节发作可伴有明显的全身症状，包括发热、寒战，甚至谵妄【Arch Intern Med 1993; 153: 2787–90】。
一些患者仅有一次痛风发作，没有任何进一步的症状，甚至未经治疗【Rheumatology (Oxford) 2011; 50: 973–81】。然而，大多数患者有复发性发作。随着持续暴露于升高的血清尿酸盐浓度和增加的尿酸钠晶体负荷，每次痛风发作可能持续更长时间，甚至与随后的发作合并，使无症状临界期的持续时间缩小或消失。 痛风石性痛风（tophaceous gout）和慢性痛风性关节炎（chronic gouty arthritis）尽管偶尔在病程早期出现【Semin Arthritis Rheum 2018; 47: 843–48】，但通常是未充分控制血清尿酸盐的长期疾病的表现【Arthritis Rheum 1973; 16: 431–45.】。皮下痛风石（Subcutaneous tophi）表现为“透明皮肤下破溃或白垩样皮下结节，常伴有上覆血管，位于典型部位:关节、耳、鹰嘴囊、指垫、肌腱(如跟腱)/ draining or chalk-like subcutaneous nodule under transparent skin, often with overlying vascularity, located in typical locations: joints, ears, olecranon bursae,finger pads, tendons (eg, Achilles)”【 Ann Rheum Dis 2015; 74: 1789–98】。皮下痛风石大小不一，从几乎不能触及到的肿块到大的融合肿块不等。触诊时，痛风石是硬的，但在使用降低尿酸盐治疗消退期间可出现软化。尽管痛风石可能会有急性炎症，但这些病变通常不会变软，也不会出现热或出现红斑。根据位置不同，痛风石会导致关节活动受限、担心身体外观和难以适配鞋子【J Clin Rheumatol 2014; 20: 251–55】。关节畸形和相关的关节损伤在痛风石痛风患者中很常见。溃疡伴厚白色物质排出(由尿酸单钠盐晶体组成)和过度感染是痛风石性痛风的并发症。
这些疾病会使痛风的治疗复杂化，并导致过早死亡【Ann Rheum Dis 2017; 76: 1289–94】。 危险因素 高尿酸血症是痛风发生的最重要风险因素，血清尿酸盐与痛风发作风险之间存在浓度依赖性关系【Am J Med 1987; 82: 421–26】。许多导致高尿酸血症的因素也是痛风发作的风险因素，包括代谢综合征、慢性肾病以及利尿剂和环孢素等药物。环境暴露(包括富含嘌呤的食物，如红肉和海鲜、酒精/尤其是富含嘌呤的啤酒和含糖饮料)也会增加血清尿酸盐浓度和痛风风险【N Engl J Med 2004; 350: 1093–103；Lancet 2004; 363: 1277–81；BMJ 2008; 336: 309–12】。在全基因组关联研究中，已识别出183个导致血尿酸盐高或低的基因座，其中55个与痛风风险相关【Nat Genet 2019; 51: 1459–74】。所识别的遗传基因座解释约7.7%的血清尿酸盐浓度差异。遗传和环境风险因素对痛风的相对影响存在争议。在一个由16 760名欧洲血统个体组成的队列中，对不同食物组进行的系统研究发现，与遗传因素相比，饮食对无痛风的普通人群中血清尿酸盐浓度的差异解释相对较少(饮食相对不重要)【BMJ 2018; 363: k3951.】，但尚不清楚痛风患者是否也是如此。 病理生理学
高尿酸血症 高尿酸血症是痛风形成的重要一步(图1)。尿酸盐是嘌呤核苷酸降解的终产物。高嘌呤饮食或其他导致嘌呤核苷酸降解的饮食因素(如酒精和果糖摄入)会增加血清尿酸盐浓度和发生痛风的风险【N Engl J Med 2004; 350: 1093–103；Lancet 2004; 363: 1277–81.；BMJ 2008; 336: 309–12】。导致高细胞更新的疾病，如银屑病和骨髓增生性疾病，也会由于尿酸盐的过量产生而导致血清尿酸盐浓度增加。  尿酸盐排泄受肾脏和肠道调节，尿酸盐分泌不足会增加血清尿酸盐浓度。血清肌酸酐和尿酸盐浓度之间的直接比例关系强调了肾脏排泄的主要作用【BMC Nephrol 2014; 15: 63.】。循环胰岛素浓度增加(在高体重指数和代谢综合征的情况下)和利尿剂(如呋塞米)也会减少尿酸盐的肾脏排泄【JAMA 1991; 266: 3008–11；Arch Intern Med 1981; 141: 915–19】。
目前，肾脏中尿酸盐的处理比肠道中更容易理解，但肠道可能有类似的机制(图2)。ABCG2也与肠尿酸盐排泄密切相关，ABCG2的遗传变异导致肾外（肠道）尿酸盐排泄不足伴高尿酸血症【Nat Commun 2012; 3: 764】。其他尿酸盐转运体也可能影响肠尿酸盐排泄，但尚未最终确定【Pharm Biol 2016; 54: 3151–55】。 肾和肠跨膜转运体的重要性通过编码它们的基因内的遗传多态性的关联而得到加强，从而影响尿酸盐浓度【Nat Genet 2013; 45: 145–54】。
尿酸钠结晶 尽管高尿酸血症实际上存在于每一个患有痛风的人中，但是对于临床明显疾病的发展而言，这不是充分条件疾病，因为大多数高尿酸血症患者是无症状的并且不会发展成痛风【Am J Med 1987; 82: 421–26】。甚至在患有严重高尿酸血症的人中(≥0.60mmol/L；10 mg/dL)，不到一半的人在15年间发生痛风【Ann Rheum Dis 2018; 77: 1048–52】。高尿酸血症患者中尿酸钠晶体沉积被认为是进展为临床明显痛风的下一个检查点；约25%的高尿酸血症患者有尿酸单钠盐结晶沉积，可通过专门的影像学方法检测到，尤其是在第一跖趾关节【Arthritis Care Res (Hoboken) 2011; 63: 1456–62；Ann Rheum Dis 2015; 74: 908–11】。尿酸盐的浓度是形成尿酸单钠盐结晶的最重要因素，但低温、7-10之间的生理pH值、高浓度的钠离子以及滑膜和软骨成分也会促进尿酸单钠盐结晶【Arthritis Rheumatol 2019; 71: 2090–99；Arthritis Rheum 1972; 15: 189–92；BMC Musculoskelet Disord 2015; 16: 296】。 尿酸单钠盐晶体的急性炎性反应 结晶尿酸单钠盐是一种损伤相关分子，可刺激先天免疫途径。 通过尿酸单钠盐晶体激活巨噬细胞和单核细胞中的NLRP3炎性小体与痛风发作的启动特别相关【Nature 2006; 440: 237–41】。NLRP3炎性小体依赖于双信号启动系统，这种可避免会损害宿主的未调节激活。第一个信号导致通过TLR4和TLR2刺激NF-κB，以及前IL-1β（pro-IL-1β）和炎性体成分的合成【Arthritis Rheum 2005; 52: 2936–46；. J Immunol 2009; 183: 787–91】。尿酸单钠盐晶体作为第二个激活信号，引起炎性体的组装和caspase-1的激活，caspase-1将pro-IL-β蛋白水解为成熟的IL-1β（图S2）【Mol Cell 2002; 10: 417–26】。IL-1β然后与IL-1β受体相互作用，触发涉及促炎细胞因子和趋化因子的下游信号级联，导致中性粒细胞和其他细胞募集到该位点。
MSU：尿酸（单）钠；TIR：Toll/IL-1受体结构域。 由于NLRP3炎性小体的启动需要两个步骤的启动过程，尿酸单钠盐晶体的单独沉积不一定会导致炎症，这解释了为什么尿酸单钠盐晶体可以存在于关节中而没有临床上明显的炎症【Ann Intern Med 1999; 131: 756–59；Ann Rheum Dis 2012; 71: 157–58】。刺激第一个信号的因素，如游离脂肪酸(通过摄入大量膳食或酒精诱导)、肠道微生物群和其他微生物成分，在存在沉积的尿酸单钠盐晶体的情况下可以诱导急性炎性反应【Arthritis Rheum 2010; 62: 3237–48；Ann Rheum Dis 2019; 78: 1601–04；Arthritis Rheumatol 2015; 67: 1646–56】。AMPK(PRKAA2)，一种具有抗炎活性的代谢生物传感器，可抑制这些激活【Ann Rheum Dis 2016; 75: 286–94】。 中性粒细胞产生一系列不同的促炎物质和机制，使其能够驱动局部急性免疫反应。然而，它们也可以通过将其DNA喷射到细胞外基质中(称为中性粒细胞细胞外陷阱部署)来快速关闭这些炎性过程。在高中性粒细胞密度下，聚集的中性粒细胞细胞外陷阱捕获并降解促炎介质【Nat Med 2014; 20: 511–17】。这种反应，连同其他抗炎因子，如IL-1ra (IL1RN)、IL-10、TGF-β和IL-37，有助于痛风发作的消退，但消退后在炎症部位仍会存在尿酸单钠盐晶体（图S2）【Ann Rheum Dis 2011; 70: 1655–63；Arthritis Res Ther 2016; 18: 268】。 晚期痛风
先天性和适应性免疫系统的细胞都存在于痛风石内，包括多核巨细胞【Arthritis Rheum 2010; 62: 1549–56】。 结构性关节损伤伴骨侵蚀和局灶性软骨损伤是晚期痛风的常见特征。痛风石通常存在于痛风的结构损伤部位【Ann Rheum Dis 2009; 68: 1290–95】，在痛风石-骨界面有大量骨再吸收破骨细胞【Arthritis Rheum 2008; 58: 1854–65】。此外，尿酸单钠盐晶体直接降低成骨细胞的活力和功能【Ann Rheum Dis 2011; 70: 1684–91】，并间接促进骨细胞功能的转移，有利于骨吸收和炎症【Arthritis Res Ther 2018; 20: 208】。 鉴别诊断 急性疾病环境（痛风发作）中最重要的鉴别诊断是软组织或肌肉骨骼感染(如蜂窝组织炎、脓毒性滑囊炎、脓毒性关节炎或骨髓炎)。与痛风相似，软组织或肌肉骨骼感染随着个人年龄的增长，或如果他们有多种合并症，或作为移植受体，会更频繁地受到影响。需要注意的是，严重痛风发作和感染时均可报告发热和白细胞增多。重要的是，痛风和感染可以共存。应采集滑液或其他受累组织进行细胞计数和革兰氏阳性菌染色和培养，以完全排除感染。成像技术也有助于将痛风与骨和关节感染进行区分:例如，MRI上出现高级别的骨水肿，高度提示痛风患者患有骨髓炎【J Rheumatol 2011; 38: 2475–81】。 其他形式的晶体性关节炎，如急性焦磷酸钙晶体性关节炎(所谓的假性痛风)或碱性磷酸钙晶体性肩周炎，均可类似痛风发作。在焦磷酸钙沉积的情况下(腕关节和膝关节最常受累)，关节受累模式有助于区分晶体关节炎和痛风。影像学检查显示软骨钙化也提示焦磷酸钙沉积，但显微镜下确认焦磷酸钙晶体是最可靠的鉴别方法。偶尔会出现焦磷酸钙并尿酸单钠盐晶体，可通过滑液显微镜检查检测到。急性碱性磷酸钙晶体炎不太可能与痛风发作相混淆，因为它通常容易出现在痛风罕见相关的肩关节。 痛风和银屑病关节炎的临床表现有多种相似之处。银屑病伴银屑病关节炎患者的代谢综合征和高尿酸血症患病率较高【An Bras Dermatol 2018; 93: 761–63】。与痛风相似，银屑病关节炎表现为单关节炎或寡关节炎。脚趾受累，常见于银屑病关节炎，有时很难与痛风区分。这两种情况并存的情况也有一些报告【Clin Rheumatol 2020; 39: 1405–13】。 晚期多关节痛风可类似类风湿性疾病的对称小关节多关节炎。此外，类风湿性结节可能与皮下痛风石混淆，或很难与皮下痛风石区分。尿酸单钠盐晶体沉积在受骨关节炎影响的关节中更为常见【Ann Rheum Dis 2007; 66: 1374–77】，偶尔，骨关节炎会类似痛风石样痛风，尤其是在第一跖骨趾骨关节或手趾骨间关节中。 临床检查 显微镜下确认滑液或痛风石中的尿酸单钠盐晶体被认为是痛风诊断的金标准。在偏振光显微镜下，尿酸单钠盐晶体呈针状，负双折射(图3)。在滑液中，晶体的长度从µm到20µm不等，但在痛风石中可测量到40µm。  左panel垂直于λ轴，右panal平行于λ轴，两者均为40×放大。
使用偏振光和一级补偿滤光器的光学显微镜用于检测痛风患者滑液中的尿酸钠(MSU)晶体。MSU晶体表现为大而亮(强双折射)的针状晶体(黑色箭头)，具有负延伸率(negative elongation，平行于偏振轴(λ)时为黄色)。焦磷酸钙二水合物晶体表现为砖形、轻度双折射晶体(白色箭头)，具有正延伸率(positive elongation，平行于λ时为蓝色)。放大倍数×400。 在存在典型体征和症状(如足痛风)的情况下，痛风诊断也可高度确定，无需求助于关节抽吸【Arch Intern Med 2010; 170: 1120–26】。
评分低于4分排除痛风的患者超过97%，评分为8分或以上的患者超过80%有痛风。诊断规则在很大程度上依赖于高尿酸血症的存在。重要的是，血清尿酸盐浓度在痛风发作期间通常是正常的，因为在急性期反应期间肾排泄增加，并且应当在发作消退后2-4周复查【J Rheumatol 2002; 29: 1950–53；Int J Rheum Dis 2018;21: 1723–27】。此外，在一般人群中高尿酸血症影响超过20%的男性和4%的女性【Arthritis Rheumatol 2019; 71: 991–99】，在没有症状的情况下是不足以做出痛风的诊断的。
如果诊断不确定，并且关节抽吸术不可用或不可行，则超声检查和双能量CT(图4A，B)有助于痛风的诊断【Semin Arthritis Rheum 2017; 47: 95–101；Semin Arthritis Rheum 2018; 47: 703–09】。
重要的是，超声检查或双能CT检查未发现尿酸单钠盐晶体沉积并不能排除痛风，尤其是在疾病早期。最初诊断时，平片通常正常。在晚期疾病中，特征性特征包括明确的关节旁穿孔侵蚀伴硬化边缘和边缘下垂(图4C)。关节间隙宽度一般得以保留，但晚期痛风石性痛风除外，此时可发生关节间隙增宽或变窄(图4C)。  (C)右足平片，显示广泛皮下痛风石患者有糜烂性痛风。注意第一、第二和第五跖趾关节和脚趾的受累情况。
痛风发作时第一跖趾关节出现功率多普勒信号的滑膜炎。 痛风管理的一般原则 痛风治疗一般原则有四个：
病人和医务人员关于痛风和这些管理原则的教育是成功治疗的基础。 BOX 1 |痛风管理的一般原则 痛风管理的一般原则建立在2012年美国风湿病学会(ACR)指南和2016年欧洲风湿病联盟(EULAR)指南的基础上。 痛风发作的治疗 尿酸降低治疗 指征 目标血清尿酸盐浓度: 血清尿酸盐监测: 降尿酸盐治疗开始时的抗炎预防 共病筛查 病人和医务人员教育 长期降尿酸盐治疗的基本原理、降尿酸盐治疗开始期间的发病风险、发病管理行动计划和健康生活方式建议。 痛风发作的处理 痛风发作管理的主要重点是疼痛控制和关节炎症抑制。建议尽早给予抗炎治疗(表1，图S2)，以快速抑制关节疼痛和炎症。对具有不同作用机制的口服药剂进行比较的头对头临床试验显示，口服泼尼松龙、非甾体抗炎药(非选择性或COX-2选择性)和低剂量秋水仙碱之间在用于痛风发作管理疗效相当【Ann Rheum Dis 2020; 79: 276–84；Ann Intern Med 2016; 164: 464–71；Ann Emerg Med 2007; 49: 670–77；Lancet 2008; 371: 1854–60】。这些研究表明，口服皮质类固醇可能比非甾体抗炎药具有稍好的安全性特征【Ann Intern Med 2016; 164: 464–71；Ann Emerg Med 2007; 49: 670–77】，并且非甾体抗炎药比低剂量秋水仙碱引起的副作用更少【Ann Rheum Dis 2020; 79: 276–84】。与具有类似功效的高剂量秋水仙碱（6小时内给药4.8 mg）相比【Arthritis Rheum 2010; 62: 1060–68】，低剂量秋水仙素（立即给药1.0–1.2 mg，1小时后给药0.5–0.6 mg）可减少副作用，不建议使用高剂量秋水仙碱【Ann Intern Med 2017; 166: 58–68；Ann Rheum Dis 2017; 76: 29–42】。
与NLRP3炎性小体激活在尿酸钠盐晶体急性炎性反应中的中心作用一致，IL-1抑制剂也可有效用于痛风发作管理。单次皮下注射canakinumab 150mg 比肌肉注射曲安奈德40mg治疗提供更好的疼痛和炎症缓解，并降低新发作的风险，但引起更高的不良事件发生率，包括严重感染【Ann Rheum Dis 2012; 71: 1839–48】。Anakinra 100mg每天皮下注射5天具有类似于一线口服抗炎治疗的总体疗效和安全性【Rheumatology (Oxford) 2019; 58: 1344–52】。IL-1抑制剂通常保留给具有不可耐受副作用或具有一线抗炎治疗禁忌症的患者。 非药物治疗(例如，在炎症关节上使用冰袋)可以提供一些止痛效果【J Rheumatol 2002; 29: 331–34】。支持性护理，包括休息、行动辅助以及充分的营养和水化，对关节疼痛严重的患者很重要。 尽管痛风发作咨询的重点是急性症状管理，但这种发作或相互作用代表了一个重要的机会，可以确保患者对痛风的了解，并优化长期痛风管理。所有出现痛风发作的患者都应了解长期降尿酸治疗的可用性，以解决疾病的根本原因，防止未来发作和关节损伤【Ann Rheum Dis 2017; 76: 29–42】。 痛风的长期治疗 管理原则 表2列出了长期管理的原则，并附有治疗的具体实例。有效、长期痛风治疗的中心策略是采用治疗以达到血清尿酸盐目标值的方法，按达到尿酸钠晶体溶解的剂量继续进行降低尿酸盐的治疗【Ann Rheum Dis 2017; 76: 29–42；Arthritis Rheumatol 2020; 72: 879–95】。对于大多数痛风患者，目标血清尿酸盐低于0.36 mmol/L (6 mg/dL)，但对于尿酸盐负荷高(如痛风石性痛风)的患者，目标血清尿酸盐较低， 可能需要0.30 mmol/L (5 mg/dL)或更低【Ann Rheum Dis 2017; 76: 29–42】。现在有证据支持治疗-血清尿酸盐靶向方法，临床试验表明，从长期来看，这种治疗策略可抑制痛风发作，使痛风石消退，并防止关节损伤【Arthritis Rheumatol 2019; 71: 1739–46；Arthritis Rheumatol 2017; 69: 2386–95；Lancet 2018; 392: 1403–12】。
应向所有患者告知，痛风是尿酸钠结晶沉积的慢性疾病，长期降尿酸治疗可溶解尿酸钠结晶，改善临床结局。 2016年欧洲联盟抗风湿痛风管理指南建议对“所有复发性发作(≥2/年)、痛风石、尿酸盐关节病和/或肾结石的患者”采用降尿酸治疗【Ann Rheum Dis 2017; 76: 29–42】。此外，“对于年轻(< 40岁)或SUA[血尿酸]水平非常高(> 8 mg/dL;480 mol/L) 和/或存在合并症(肾功能损害、高血压、缺血性心脏病、心力衰竭)的患者，建议在首次诊断时即开始ULT[降尿酸治疗]) 【Ann Rheum Dis 2017; 76: 29–42】。”美国和风湿病学会和我国内分泌学会已提出了降低尿酸盐治疗的类似建议【Arthritis Rheumatol 2016; 68: 3002–09】。我国的建议详见： 降尿酸治疗可以在痛风发作期间开始【J Clin Rheumatol 2015; 21: 120–25；Am J Med 2012; 125: 1126–34.e7.】，并且应当以低剂量开始，采用逐步剂量滴定，以降低通常在起始降尿酸治疗的前几个月中高发作风险【Ann Rheum Dis 2018; 77: 270–76】。在此期间，也可以通过低剂量抗炎药物如萘普生250mg/日或秋水仙碱0.6mg/日，持续3-6个月来预防痛风发作【Ann Rheum Dis 2018; 77: 270–76；J Rheumatol 2004; 31: 2429–32；Clin Ther 2010; 32: 2386–97.】。所有患者都应当有针对未来痛风发作的行动计划，最好是随身备药，以便让患者尽快治疗发作。 患者通常对痛风的饮食管理有疑问【BMC Musculoskelet Disord 2017; 18: 488】。通过饮食调整，如DASH（停止高血压饮食）和减重的饮食方法，可以适度降低血清尿酸盐【Arthritis Rheumatol 2016; 68: 3002–09；Ann Rheum Dis 2017; 76: 1870–82】。应避免含糖饮料和过量饮酒。然而，仅通过饮食管理，大多数痛风患者无法达到血清尿酸盐目标【Ann Rheum Dis 2000; 59: 539–43】。有时可识别引发痛风发作的特定食物，避免这些饮食触发可能有益【Am J Med 2014; 127: 311–18】。一旦建立降尿酸治疗且尿酸钠晶体溶解，通常无需避免食物触发【Intern Med J 2015; 45: 189–94】。
随访照护应包括确保加强对疾病的理解以及患者病程中可持续获得降尿酸治疗。一项全面的教育干预措施(包括讨论患者对痛风的信念和治疗优先事项)可导致对降尿酸治疗的高依从性、血清尿酸盐目标的实现和临床结局的改善【Lancet 2018; 392: 1403–12】。间歇血清尿酸盐监测为评估进展和治疗依从性以及确定是否需要额外支持或治疗以维持有效的长期疾病控制的患者提供机会。 血清尿酸盐降低药物（图S7） 关于降尿酸药物选择世界多数地区一致，但亚洲和欧美在药物选择的顾虑和优先顺序有差异。我国降尿酸药物的选择可见2019内分泌学会中国指南（关于精要和解读可见公众号内链接：指南共识 l 2019中国高尿酸血症与痛风诊疗指南-精要注释版（全）**（图S8））
在欧美，大多数痛风患者需要降低尿酸盐治疗的一线药物是别嘌呤醇【Arthritis Rheumatol 2020; 72: 879–95】，一种基于嘌呤的黄嘌呤氧化酶抑制剂，可抑制尿酸盐的生成。随着剂量增加，大多数痛风患者可通过别嘌呤醇单药治疗达到血清尿酸盐目标值【Ann Rheum Dis 2017; 76: 1522–28；N Engl J Med 2018; 378: 1200–10】。别嘌呤醇通常耐受良好，但1-2%的患者出现皮疹，需要停止治疗。此外，别嘌呤醇可引起罕见但可能危及生命的别嘌呤醇超敏反应综合征，通常发生在别嘌呤醇治疗的前几个月，其特征为严重的皮肤反应(Stevens-Johnson综合征或毒性表皮坏死松解症)、急性肾损伤、肝炎和嗜酸性粒细胞增多【BMJ 2005; 331: 623–24.】。别嘌呤醇超敏反应综合征最常见于东南亚和非洲裔美国人【Ann Rheum Dis 2018; 77: 1187–93】，并且与HLA-B*58:01.124在HLA-B*58:01比率高的人群非常相关(如，在台湾地区高达20%的汉族人) 筛查风险等位基因和避免使用别嘌呤醇可显著降低别嘌呤醇超敏反应综合征的发病率【BMJ 2015; 351: h4848】。别嘌呤醇超敏反应综合征的其他风险因素是慢性肾病、利尿剂使用和高起始别嘌呤醇剂量【Arthritis Rheum 2012; 64: 2529–36】。建议所有开始服用别嘌呤醇的患者低起始剂量，如肾功能正常的患者每日100 mg，肾小球滤过率估计低于60mL/min/1.73m2的患者每日50 mg【Arthritis Care Res (Hoboken) 2017; 69: 1724–32；Ann Rheum Dis 2017; 76: 29–42；Arthritis Rheumatol 2020; 72: 879–95】。对于耐受起始别嘌呤醇的患者，剂量可每月安全增加100 mg(如果估计肾小球滤过率低于60mL/min/1 73m2，则增加50 mg)，直至达到血清尿酸盐目标【Ann Rheum Dis 2017; 76: 1522–28】。美国FDA批准的别嘌呤醇最大剂量为每天800mg；在美国境外，最高批准剂量为每天900 mg。达到血清尿酸盐浓度低于0.36 mmol/L所需的别嘌醇平均剂量约为每天400mg【Ann Rheum Dis 2017; 76: 1522–28】。影响达到血清尿酸盐目标所需别嘌醇剂量的因素有体重、利尿剂使用、肾功能和ABCG2基因型【Br J Clin Pharmacol 2016; 81: 277–89；Br J Clin Pharmacol 2018; 84: 937–43】。 非布司他是一种强效非嘌呤黄嘌呤氧化酶抑制剂【Br J Clin Pharmacol 2018; 84: 937–43】。该药物在欧美用作二线降尿酸治疗，剂量为40–120mg/日(美国批准的最大剂量为80mg/日)。已报告非布司他有超敏反应和肝功能异常，与别嘌呤醇一样，应避免同时处方非布司他与硫唑嘌呤或巯基嘌呤。一项FDA授权的上市后试验(CARES)比较了非布司他(每日最高80 mg)与别嘌呤醇(每日最高600 mg)在6190例痛风伴主要心血管疾病患者中的心血管安全性【N Engl J Med 2018; 378: 1200–10】。在该试验中，各组之间的心血管不良事件发生率相似，但全因死亡率较高(危险比[HR]1.22[95% CI 1.01-1.47]；p=0.04),并有更高的心血管死亡率(HR 1.34[95% CI 1.03–1.73]；p = 0.03)。各组之间的痛风结局(包括血清尿酸盐降低和痛风发作)相似。该试验的结果导致FDA在2019年发出黑框警告，即医疗保健专业人员应为对别嘌呤醇无反应或不耐受的患者保留非布司他，就非布司他的心血管风险向患者提供咨询，并建议他们在出现心血管事件症状时立即就医。非布司他组死亡率和心血管死亡率增加的机制尚不清楚，特别是因为大约85%的死亡发生在参与者未服用研究药物时；题外话，该试验中断率和失访率如此高、质量如此差，居然能出现在NEJM上也算奇迹【N Engl J Med 2018; 378: 1200–10】。随后2020年，欧洲药品管理局授权的心血管结局试验(FAST)发表；这项对6128名痛风患者(年龄在60岁以上且有至少一种其他心血管风险因素)的试验显示，与别嘌呤醇相比，非布司他的心血管不良事件、全因死亡率或心血管死亡率没有增加【Lancet 2020; 396: 1745–57】。 尿尿酸促排类药物如丙磺舒、苯溴马隆可用作单一疗法或与黄嘌呤氧化酶抑制剂联合用药【Ann Rheum Dis 2009; 68: 892–97；Ann Rheum Dis 2009; 68: 51–56】。尿酸促排类药物通过促进肾小管尿酸排泄而起作用，尿石症可作为副作用发生。既往或当前患有尿石症的患者应避免服用尿酸促排类，所有服用尿酸促排类药物的患者应保持高液体摄入量(通常为每天2 L)。苯溴马隆少见会引起肝毒性，处方时需要监测肝功能。Lesinurad(一种特异性URAT1抑制剂)已不再在美国或欧洲上市(营销授权持有人自己要求撤销营销授权)。 Pegloticase是一种聚乙二醇化重组尿酸酶，每两周静脉输注一次。pegloticase将尿酸盐代谢为可溶性尿囊素，导致可在应答者中检测不到血浆尿酸盐浓度。pegloticase的临床试验显示在6个月内痛风发作、痛风石大小、活动受限和健康相关的生活质量有所改善【JAMA 2011; 306: 711–20】。在3期临床试验中，26%接受两周一次静脉输注的患者发生输注反应，这与抗聚乙二醇抗体和血清尿酸盐降低效应丧失有关。对于接受pegloticase治疗的患者，每次输注前应检测血清尿酸盐，如果浓度增加至超过6 mg/dL (0.36 mmol/L)，则应停止治疗，尤其是在连续两次测量如此时。目前正在进行临床试验，以确定甲氨蝶呤、硫唑嘌呤或霉酚酸酯联合免疫抑制是否能减少抗药物抗体的产生和输注反应【MIRROR. J Rheumatol 2020】。 痛风事件的一级预防 对于无症状高尿酸血症(痛风发生的最重要风险因素)的患者，应考虑痛风的一级预防。适用于相关心脏代谢疾病的药物，如氯沙坦、非诺贝特和SGLT2抑制剂，具有轻度的尿酸盐降低作用，也可减少痛风发作【Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6: 310–18；BMJ 2012; 344: d8190；Lancet Rheumatol 2019; 1: E220–28】。类似地，体重大幅减轻(特别是在减重手术的情况下【Ann Rheum Dis 2017; 76: 688–93】)和DASH（停止高血压饮食）饮食方法可降低血清尿酸盐浓度，从而降低发生痛风的风险【BMJ 2017; 357: j1794】。通过降尿酸治疗，如非布司他，可预防痛风发作【Am J Kidney Dis 2018; 72: 798–810】。此外，抗炎治疗，如IL-1β抑制剂canakinumab（卡那单抗），可以在不影响血清尿酸盐浓度的情况下预防痛风发作。然而，目前不建议以预防痛风发作为主要目的的降尿酸或抗炎药物【Arthritis Rheumatol 2020; 72: 879–95】。 结局 尽管痛风的人群负担很高，但在全球范围内对该疾病的治疗仍不理想【Ann Rheum Dis 2015; 74: 661–67；Arthritis Rheumatol 2019; 71: 991–99；N Z Med J 2018; 131: 8–12；J Rheumatol 2015; 42: 1702–07；Arthritis Res Ther 2019; 21: 132】。许多患者有复发性痛风发作，且未接受常规的降尿酸治疗，这导致健康相关的生活质量较差【Arthritis Res Ther 2019; 21: 132】。在美国，仅三分之一的痛风患者接受了降尿酸治疗【Arthritis Rheumatol 2019; 71: 991–99】。在澳大利亚，5年间仅22.4%的痛风患者的血清尿酸盐浓度可低于0.36 mmol/L【J Rheumatol 2015; 42: 1702–07】。在英国即使接受了降尿酸治疗，大多数患者仍存在药物治疗缺口【Rheumatology (Oxford) 2018; 57: 1641–50】。
痛风控制不佳会产生大量的社会成本，在美国，频繁发作的患者每年的直接成本估计为26890美元，间接成本为13164.146美元。此外，即使在对年龄、性别和合并症进行调整后，痛风也与死亡风险增加相关【Ann Rheum Dis 2017; 76: 1289–94】。心血管疾病是痛风患者死亡率增加的主要原因【Eur J Prev Cardiol 2015; 22: 335–43】。与类风湿性关节炎形成鲜明对比，痛风的死亡率差距在过去20年中没有改善【Ann Rheum Dis 2017; 76: 1289–94】。 争议和不确定性 尽管痛风(尿酸钠晶体沉积)的潜在原因已有充分记录，且有效治疗方法可用，但仍存在各种不确定性。几个世纪以来，关于痛风病因及其治疗的主要描述集中在饮食管理上【Bull Hist Med 1994; 68: 1–28】。然而，一些研究表明，在健康人群中，饮食在调节血清尿酸盐方面仅起很小的作用【BMJ 2018; 363: k3951】；尚不清楚这些发现是否也适用于痛风。此外，饮食干预的随机对照试验并未显示痛风患者中的效果【Intern Med J 2015; 45: 189-94；Arthritis Rheum 2013; 65: 1636–42；Rheumatology (Oxford) 2020; 59: 2374–80】。痛风的饮食管理是优先研究事项【Rheumatology (Oxford) 2020; 59: 2374–80】，当前仍存在不确定性。 另一个争议是，高血清尿酸盐浓度或痛风是否在相关疾病(如心血管疾病、高血压或慢性肾病)的发病机制中起直接作用。尽管许多前瞻性观察性研究显示高尿酸血症或痛风与许多疾病的发展之间存在关联，但尚未确定因果关系【BMJ 2017; 357: j2376】。此外，尽管低血清尿酸盐浓度与神经退行性疾病有关，如帕金森病和阿尔茨海默病，但在观察性研究中【BMJ 2017; 357: j2376】，痛风与神经退行性疾病之间的关系目前仍不清楚【BMC Geriatr 2018; 18: 281；BMC Neurol 2019; 19: 4.】。 痛风治疗的一个重大进展是认识到采用护士主导照护的达标治疗，可为痛风患者带来令人印象深刻的临床结果【Lancet 2018; 392: 1403–12】。一项由护士主导护理的英国临床试验(包括个体化教育包、血清尿酸盐检测以及采用治疗目标法的降尿酸治疗剂量滴定)导致了降尿酸治疗的高依从性；2年后，护士主导的护理组中96%的参与者继续维持接受降尿酸治疗，而常规护理组中为56%【Lancet 2018; 392: 1403–12】。包括痛风发作、痛风石和身体功能在内的临床结果在护士主导的护理组中也更好。护士主导的护理非常具有成本效益，5年后可能开始节约成本（这一点在医疗相对廉价的国内可能会大幅提前）。一个关键的持续不确定性是如何将有效的护士主导护理等策略潜入或引入临床诊治。世界各地的医疗系统的不同情况意味着可能需要不同的解决方案，其中可能包括药剂师、社区卫生工作者或多学科团队【Am J Med 2019; 132: 354–61；J Prim Health Care 2019; 11: 117–27.；Semin Arthritis Rheum 2017; 46: 601–08】。
结论 痛风是一种常见且可治疗的风湿性疾病，由高尿酸血症患者体内尿酸钠晶体沉积引起。尽管表现为间歇性发作性疾病，但应认识到痛风是一种慢性病。对于复发性痛风发作或痛风石性痛风患者，长期使用别嘌呤醇等药物降低尿酸盐治疗可使尿酸钠晶体溶解，最终预防痛风发作并提高生活质量。尽管有便宜的和有效的治疗，降尿酸治疗的开始和维持率较低。护士主导的护理等策略，是有效提供高质量的痛风护理并导致患者结局的重大改善。 陈康 2023-04 内分泌代谢病疾病 @CK医学 内分泌代谢病知识架构 @CK医学 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学 |
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