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撰文：江南大学 墨忆 专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授 在过去的11年里，在每年的5月10日，Emily都会在社交平台发布了自己无癌生存的照片。在今年的美国时间5月10日，Emily Whitehead 基金会网站如期发布了Emily无癌生存11年的照片[1]。
今年，Emily18岁了。根据Emily Whitehead 基金会网站的报道，“作为一个家庭，我们不再以癌症后的年份来标记时间。现在Emily已经成年，她已经准备好以更多的方式改变世界。我们要感谢大家的支持，感谢大家在过去的十一年里与我们分享这一刻!Emily现在被认为已经痊愈，最近还庆祝了她的18岁生日。她期待着几周后高中毕业，今年秋天她将进入宾夕法尼亚州立大学(Penn State University)上大学。” 11年前，这位身患急性淋巴白血病的小女孩在生命垂危之际接受了CAR-T免疫疗法，她是全球第一个接受试验性CAR-T细胞免疫治疗的儿童。治疗后的检查结果显示，她体内的癌细胞已经彻底消失了。  Emily的成功治疗，也推动了全球CAR-T免疫细胞治疗的飞速发展。截止目前，全球已经有越来也多的癌症患者受益于这种疗法。 CAR-T免疫细胞疗法：癌症患者的新希望 细胞治疗因其高度精准化和个性化的优势，已成为未来人类医学发展的热门方向。自2017年首款 CAR-T 细胞疗法 Kymriah 获得美国 FDA 批准上市以来，已有7款 CAR-T细胞疗法先后获得 FDA 批准上市。数据显示，CAR-T细胞疗法在细胞疗法中占比最多，且显示逐年增长的趋势。其中，2022年较2021年增长24%[2]。
图1: 按疗法类型和年份划分的癌症细胞疗法管道的变化情况[2] CAR-T细胞实则为一种工程化的T细胞，它是利用基因工程技术给从恶性肿瘤患者身上分离出来的免疫T细胞，加入一个能够识别肿瘤细胞、并且同时激活T细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体。此时，T细胞就变成了CAR-T细胞。CAR-T细胞能够在体内找到肿瘤细胞，并激活机体免疫功能，发动自身免疫，杀死肿瘤细胞。 目前，已经培育出了5代CAR-T细胞，其中第5代CAR-T细胞比前几代多了一个额外的细胞内结构域。因此，其分泌的信号不仅可以驱动CAR-T细胞保持活性并产生记忆T细胞，而且还能够重新激活和刺激免疫系统。 CAR-T细胞疗法往往需要数周时间，CAR-T细胞被回输到患者的循环系统后，它们可以帮助捕获肿瘤细胞上的特定抗原，并在它们开始与肿瘤细胞结合后将其摧毁，进而实现杀死肿瘤细胞的目的。
图片来源文献[4] CAR-T细胞疗法的未来挑战 CAR-T细胞疗法具有很好的疗效，但是其在临床试验中仍然有一些挑战，包括脱靶效应、细胞因子风暴、归巢、肿瘤微环境等问题。 毒副作用：CAR-T细胞疗法的主要毒副作用是CRS和免疫效应细胞相关神经毒性综合症（ICANS），是由CAR-T细胞自身特点所导致的。目前，可以降低其毒副作用的措施包括[3]：通过改进CAR-T细胞结构降低细胞毒性、通过调整给药策略降低剂量、通过常规药物治疗减小毒副作用等。
复发率：当CAR-T细胞疗法的疗效提升到可以满足多数肿瘤患者需求时，其复发率的高低就会成为另一个关键评价标准。目前比较成熟的复发率问题解决策略是设计多靶向抗原CAR-T细胞，其中双靶向CAR-T细胞在临床前研究中得到了积极探索[3]。 脱靶效应：CAR-T 细胞不仅能杀伤肿瘤细胞，也能损伤人体正常细胞。肿瘤抗原分为肿瘤特异性抗原和肿瘤相关抗原，多数肿瘤相关抗原对CAR-T 都有亲和力，导致“脱靶”。因此，若要减少脱靶效应，便要提高CAR-T 细胞的杀伤特异性[5]，选择肿瘤的特异性抗原并研发仅与肿瘤抗原亲和的CAR-T 细胞。
细胞因子风暴：细胞因子风暴是CAR-T细胞疗法最常见且具有致死性的并发症之一，源于T细胞，B 细胞，NK细胞等释放大量炎性细胞因子。通过严格控制每次CAR-T细胞输入数量与时间间隔，例如在输注CAR-T细胞时应缓慢输注或分段输注，可以有效降低其风险。研究发现，糖皮质激素与细胞因子拮抗剂具有降低因细胞因子风暴而死亡的风险[5]。 归巢：CAR-T 细胞在治疗实体瘤中的疗效差，是因为T 细胞难以归巢到肿瘤部位、肿瘤细胞能够抑制T 细胞的活性（逃逸机制）[6]。归巢可以通过改变CAR-T 细胞输注途径，如往实体瘤内直接输注CAR-T 细胞帮助T 细胞到达肿瘤部位来改善归巢效果[7]。
肿瘤微环境：实体瘤微环境富含免疫细胞、内皮细胞及细胞因子、细胞外基质分子等抑制CAR-T 细胞活性的免疫抑制分子。克服肿瘤微环境中免疫抑制因子的干扰，是治疗实体瘤方面的重大难题。目前临床上可以采用CAR-T 细胞疗法联合化疗的方法，进行CAR-T 细胞回输前的清淋/ 半清淋方案。我们也可以通过联合放疗重塑或改善肿瘤局部免疫微环境，诱导新的免疫平衡状态 [5]。 近年来，由于CAR-T细胞疗法在治疗血液系统恶性肿瘤方面显现出了显著的疗效，在恶性肿瘤治疗领域引起了极大的轰动，也让我们看到了治疗恶性肿瘤的一个新希望。未来，在了解和克服CAR-T细胞治疗面临的挑战，明确导致局限性的机制并克服这些障碍之后，有望使CAR-T细胞更好地发挥潜能，改善患者预后。期待随着更多临床经验的积累和科学研究的探索，这种新颖的治疗方法能更有效、更安全、更广泛地应用于患者，为医学发展和人类健康做出贡献。 本文为知识性科普，仅供学习、交流，请勿用作商业用途。 |
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