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《Pituitary》杂志 2023 年4月 28日在线发表美国纽约 Memorial Sloan Kettering Cancer Center, 的Eliza B Geer撰写的综述《难治性垂体瘤的药物治疗。Medical therapy for refractory pituitary adenomas》（doi: 10.1007/s11102-023-01320-9.）。 研究简介: 难治性垂体腺瘤是指那些在标准治疗后出现进展的垂体腺瘤。对于这些具有挑战性的肿瘤，可选择的药物治疗有限。 目的: 回顾难治性垂体腺瘤的肿瘤定向药物治疗和超适应证研究方法。 方法: 查阅药物治疗难治性腺瘤的相关文献。 结果: 替莫唑胺是目前公认的难治性腺瘤的一线治疗药物，可延长患者生存期，但仍需临床试验数据明确其疗效，确定缓解的生物标志物，明确纳入标准和结局标准。其他治疗难治性肿瘤的方法仅在病例报告和小规模病例系列中有描述。 本文所定义的难治性垂体腺瘤是指在标准治疗(即一种或多种手术和放疗)后进展的垂体腺瘤。针对这些挑战性肿瘤的药物治疗方案有限。这篇综述聚焦于难治性垂体腺瘤的现有肿瘤导向药物治疗（tumor directed medical therapies）和超适应证（off-label）的试验性方法。
对于难治性肿瘤，可考虑两种针对垂体瘤的内分泌疗法:帕瑞肽(第二代生长抑素受体配体)和卡麦角林(多巴胺激动剂)。虽然这两种药物均被批准用于功能性垂体瘤(帕瑞肽用于分泌GH和ACTH肿瘤，卡麦角林用于分泌泌乳素肿瘤)，并有文献证实其具有抗分泌和肿瘤抑制作用，但它们在难治性腺瘤治疗中的作用尚不清楚，仅得到病例报告的支持。具体地说,几个病例报告描述Nelson肿瘤对卡麦角林和帕瑞肽的反应。然而，一项小型超适应证队列研究调查了8例Nelson患者使用帕瑞肽的情况，结果显示治疗6个月后肿瘤体积没有缩小，但血浆ACTH水平确实降低。有两篇病例报道描述帕瑞肽治疗泌乳素瘤的疗效，这两种肿瘤都是SSTR5高表达，否则对治疗抵抗性，但还需要临床试验数据来评估在这些肿瘤中帕瑞肽的潜在应用。值得注意的是，除了1例泌乳素瘤在手术失败后对奥曲肽有反应外，其他耐药的泌乳素瘤对奥曲肽没有反应。简而言之，目前尚无有前景的内分泌(即非细胞毒性)药物疗法用于难治性垂体腺瘤的治疗，部分原因是缺乏数据。 替莫唑胺是一种已被批准用于治疗胶质母细胞瘤的口服烷化剂，是在难治性垂体瘤治疗中有充分证据证明有效的唯一细胞毒性疗法，但目前尚无临床试验数据。目前已发表的最大的进袭性和恶性垂体瘤队列包括包括来自欧洲内分泌学会(ESE)成员的基于回顾性调查的“真实世界”数据，以及包括最初描述于2018年的166例患者，随访数据于2022年发表，包括177例患者(87例参与了之前的调查，83例为新患者)。值得注意的是，该队列包括了具有一系列临床表现的患者，因为它遵循ESE对进袭性垂体瘤的定义，即“具有异常快速生长的侵袭性肿瘤，或肿瘤不能通过重复手术、放疗和/或显示出对药物治疗的耐药性”[the ESE definition of aggressive pituitary tumor, which is an 'invasive tumor with an unusually rapid growth rate, or a tumor not controlled by repeat surgery, radiation therapy, and/or demonstrating resistance to medical treatments.]。在最近的调查中，171例患者中有156例接受替莫唑胺治疗，其中146例报告了结局。根据RECIST标准，9.6%的患者达到完全缓解，30.1%达到部分缓解，28.1%达到疾病稳定，32.2%达到疾病进展。进袭性垂体瘤和垂体癌的缓解率相似，但功能性肿瘤的缓解率可能高于无功能性肿瘤。在接受替莫唑胺治疗后达到客观缓解的患者中，通常可在3或4个月后识别出肿瘤缩小，而对于功能性肿瘤，影像学缓解通常与生化缓解相关。疗效的持久性各不相同，许多患者在停用替莫唑胺后不久复发。在第一项ESE调查中，至疾病进展的中位时间为12个月。在第二次ESE调查中，达到完全缓解、部分缓解和疾病稳定后，TMZ的估计平均疗效持续时间分别为6.4年、3.3年和1.4年。替莫唑胺第二次试验的缓解率较低。在第二次ESE调查中，在17例显示部分缓解或完全缓解并接受替莫唑胺再激发的患者中，只有5例对第二疗程有客观(即部分)缓解。 替莫唑胺联合放疗的缓解率可能高于先放疗后替莫唑胺的序贯治疗，但关于该方案治疗难治性肿瘤的现有数据有限，这一点仍有疑问。两项ESE调查合并(假设第二项研究描述了不同的患者)，共有23例患者同时接受了这些治疗(第一项研究中的14例患者和第二项研究中的9例患者)。其中，71%和78%分别达到完全或部分缓解。这些发现提示，对于单独放疗后疾病进展的患者，同步替莫唑胺和放疗可能是一种有吸引力的治疗策略，但需要对更大患者队列进行系统研究。总体而言，在两项ESE调查研究中，替莫唑胺的缓解率相似，客观缓解(包括完全和部分缓解)的患者比例为40%，这与最近一项荟萃分析中报道的结果相似，但低于之前在病例系列中报道的接近50%的缓解率，这可能受到发表偏倚的影响。值得注意的是，根据现有数据，替莫唑胺已被证明可延长中位无进展生存期和总生存期。虽然内分泌学会(Endocrine Society)和ESE推荐使用替莫唑胺治疗垂体瘤，但由于缺乏临床试验数据，替莫唑胺仍然是一种超说明书用药，导致保险拒绝。目前仍存在许多问题，包括替莫唑胺在对照试验(即临床试验)中的实际疗效，何时开始治疗，最佳治疗持续时间，是否单独使用或与其他疗法联合，以及未来治疗应答的潜在生物标志物，如免疫组化显示的MGMT低表达。 除了替莫唑胺之外，关于进袭性肿瘤的其他超适应证治疗的数据很少。对免疫检查点抑制剂(ICI)利用固有免疫系统靶向肿瘤细胞，已经在病例报告和小型观察系列中有所描述。迄今为止，共有24例垂体瘤患者接受了ICI治疗。在16例接受治疗的促肾上腺皮质激素肿瘤中，1例完全缓解，6例部分缓解，2例疾病稳定，7例进展。在接受治疗的8例泌乳素细胞中，2例部分缓解，1例疾病稳定，5例进展。然而，目前获得的有限数据(可能受到发表偏倚的影响)提示，与泌乳素细胞相比，促肾上腺皮质激素肿瘤对ICI的反应性可能更强。最近一项包括15例进袭性垂体瘤和垂体癌患者的队列研究进一步提示，与非转移性垂体瘤相比，垂体癌可能对ICI反应更好，6例垂体癌中有4例显示部分或完全缓解，而9例局部进袭性肿瘤的部分或完全缓解为0。包括所有已发表的病例，只有1例进袭性(即非转移性)垂体瘤对ICI治疗有效。值得注意的是，该肿瘤是有错配修复缺陷的（mismatch repair deficient）。虽然据报道，错配修复缺陷和高肿瘤突变负荷是泛癌症治疗应答的生物标志物（mismatch repair deficiency and high tumor mutational burden is reported to be a biomarker of treatment response pan-cancer,），但一些(但不是所有)作者发现了与垂体瘤治疗应答之间的关联。伊匹单抗联合纳武单抗似乎比帕博利珠单抗或纳武单抗单药治疗更有效（Ipilimumab in combination with nivolumab appears to be more effective than monotherapy with pembrolizumab or nivolumab），接受联合治疗的患者中总体有41%显示出一定缓解，而单药治疗的缓解率为28.6%，但同样，接受治疗的患者数量太少，无法得出明确结论。一项正在进行中的临床试验(NCT04042753)研究了使用伊匹单抗和纳武单抗治疗难治性垂体瘤，该试验的结果应该可以提供关于该疗法疗效的更明确数据。 考虑用于这些挑战性肿瘤的其他疗法的支持数据甚至更少。贝伐珠单抗是一种抗VEGF抗体，已在一些病例报告中使用，其中一些显示疾病稳定，但缺乏对照组设置以及与其他治疗(包括替莫唑胺和放疗)的联合应用。使得从这些报道中得出的结论尚不明确。病例报告数据提示，拉帕替尼（ Lapatinib）(一种酪氨酸激酶抑制剂)可能是进袭性泌乳素腺瘤的有效治疗，但在最近一项多巴胺受体激动剂耐药性泌乳素腺瘤的2a期临床试验中，4例接受治疗的患者中有3例显示疾病稳定，但没有患者达到肿瘤大小减少40%的主要终点。mTOR抑制剂依维莫司已被批准用于神经内分泌瘤的治疗，但对垂体瘤的治疗反应不一，1例报告显示有治疗反应，其他数据为阴性。68Ga-DOTATATE证实，肽受体放射性核素治疗(PRRT)已用于生长抑素受体表达充足的垂体瘤。在迄今发表的病例中，约有一半显示出部分缓解或疾病稳定。然而，几例有缓解的患者之前未接受过化疗，这提示他们可能是进袭性较低的肿瘤。SSTR表达并不总是预测影像学缓解，这提示其他尚未确定的生物标志物可能有助于提高治疗敏感性。最后，已有ACTH垂体癌对顺铂/依托泊苷和卡铂/依托泊苷（ cisplatin/etoposide and carboplatin/etoposide）有效的病例报告，但其他报告的病例在这些方案中发生了进展。 综上所述，目前公认的难治性肿瘤的一线药物治疗是替莫唑胺，但仍需要临床试验数据来明确其疗效，确定缓解的生物标志物，明确目前缺乏的纳入和结局标准。值得注意的是，ESE调查中所纳入的171例患者中有11例(被标记为进袭性和恶性垂体瘤)未接受过手术治疗，19例未接受过放疗，这提出了这些肿瘤的进袭性如何的问题，并提示该队列在纳入标准和(基于研究方法的定义)治疗偏好方面存在异质性。定义“进袭性垂体瘤”这一术语的重要性是明确的。一项研究替莫唑胺治疗进袭性/难治性垂体瘤的多中心临床试验不仅将提供所需的疗效和安全性数据，而且还需要精确定义患者的入选条件和建立临床相关结局[The importance of defining the term 'aggressive pituitary tumor’ is clear. A multi-center clinical trial investigating temozolomide for the treatment of aggressive/refractory pituitary tumors would not only provide needed efficacy and safety data, but would also require eligibility to be precisely defined, and clinically relevant outcomes to be established.]。 虽然绝大多数垂体腺瘤是良性的，以惰性方式生长或根本不生长，但一小部分进袭性和对治疗难治性的垂体腺瘤导致了高死亡率。FDA已批准派姆单抗（pembrolizumab,）用于治疗具有微卫星不稳定性的任何肿瘤(包括垂体瘤)，除此之外，目前还没有批准用于这些破坏性肿瘤的非内分泌药物疗法。目前迫切需要确定有效的药物治疗方法并进行多中心临床试验研究。 |
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