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T细胞免疫疗法是癌症治疗的重大突破，但面临挑战。T细胞的有效激活需要两种信号：第一种信号通过T细胞抗原受体介导，第二种信号通过共刺激受体CD28介导。异常的CD28信号与重大疾病相关。CD28通常与树突状细胞上的B7配体结合并激活T细胞，但在外周组织中，B7配体在非免疫细胞上通常不表达。T细胞启动后会内源性地表达B7，也会从树突状细胞上获得B7，但T细胞上B7的功能一直不清楚。这个问题对T细胞免疫疗法的应用有着重要意义。问题在于，在外周组织中，T细胞如何接受共刺激信号，以及T细胞上的B7是否能够起到共刺激信号的作用，一直都不明确。 5月8日，加州大学圣地亚哥分校一项研究发现：通过一种以前未描述的细胞自动信号传导形式，T细胞被证明可以在外周组织中激活自己，从而增强它们攻击肿瘤的能力。这一发现或将为新的癌症方法和生物标志物的发现提供启发。  该研究由第一作者和博士后研究员赵云龙博士领衔，合作高级作者包括加州大学圣地亚哥分校生物科学学院的Enfu Hui教授和加州大学圣地亚哥医学院的病理学教授Jack D. Bui博士。 T细胞是一种白细胞，可以保护机体免受感染并帮助对抗癌症。在淋巴器官中，抗原提呈细胞会向T细胞呈现抗原（肿瘤或病原体的一部分），刺激免疫反应。这个过程的关键是B7蛋白和CD28受体的结合，B7位于抗原提呈细胞的表面，CD28位于T细胞上。这个B7:CD28相互作用是T细胞免疫反应的主要驱动力。训练完成后，T细胞离开淋巴器官并穿过身体寻找并攻击目标。 作者通过一系列巧妙的显微镜成像技术，发现B7和CD28的顺式相互作用主要发生在免疫突触的内陷（invaginated）膜部位，并且和CD28的内吞作用（endocytosis）偶联，从而提供了细胞膜内陷介导顺式信号传导的证据。 实验研究了CD28和B7相互作用激活T细胞对抗肿瘤的分子机制。首先，利用荧光共振能量转移、分裂荧光素酶互补技术和超分辨率荧光显微技术证明了B7和CD28可以发生顺式结合。其次，通过含有荧光报告基因的JurkatT细胞系，作者定量地研究了顺式相互作用对T细胞激活的影响。实验证明B7和CD28的顺式相互作用可以激活CD28，并且在小鼠和人的原代T细胞中证实了此结论。作者进一步利用小鼠黑色素瘤模型证明了B7和CD28的顺式相互作用可以增强T细胞在肿瘤组织中的浸润及其抗肿瘤效应功能。为阐明CD28顺式激活的分子原理，作者结合生物化学和细胞生物学方法研究了B7:CD28顺式结合的分子基础。通过分裂过氧化酶和电镜技术，发现CD80/86和CD28的顺式结合主要发生在质膜内陷部位。研究进一步发现B7:CD28的顺式激活发生在被SNX9装饰的突触膜管状内陷的基底部，并且这个过程需要CD28和磷脂酰肌醇3-激酶的相互作用。实验结果表明，CD28的顺式激活与内吞作用正相关，这对于T细胞在免疫突触中的质膜重塑和B7:CD28的顺式结合至关重要。  综上所述，这项研究证明了CD80/CD86和CD28在T细胞上免疫突触膜内陷位置发生顺式相互作用，T细胞以此为自身提供共刺激信号并促进其抗肿瘤功能。这个全新机制为基于促进免疫共刺激受体的顺式激活的抗癌新方法提供了依据。 一个T细胞离开淋巴器官进入肿瘤环境时，就像离开家出去长途跋涉一样。就像徒步旅行者带上小吃来维持他们的旅行，T细胞也带上了自己的信号来维持它们的功能。现在令人兴奋的问题是，如果我们能提供更多的'食物’，它们会走多远？ 这项关于T细胞自我激活机制的研究为癌症治疗带来了新的希望。科学家们可以探索如何操纵T细胞在异地环境中的生存途径，从而开发出更有效的免疫治疗方法，帮助抗击癌症。这也将有助于进一步理解T细胞的免疫学基础，促进我们对免疫系统和疾病的认识。期待这一研究成果能够尽快转化为实际治疗方法，为医学健康事业带来更多的进步和贡献。 编辑：周子清 |
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