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撰文：武汉大学 罗军（外籍） 专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授 肥胖已经成为一种全球性的健康流行病，与肥胖相关的癌症患病率也显著增加。肥胖相关的恶性肿瘤为细胞免疫疗法的成功应用提供了一个独特的挑战。近年来，越来越多的研究者将诸如NK等免疫细胞应用到肥胖相关的癌症治疗的研究中。最新发表的文献指出[3]，NK细胞疗法是肥胖相关癌症治疗的新前沿。NK细胞疗法有望克服肥胖相关癌症的免疫功能障碍。
肥胖会增加13种不同癌症的风险 肥胖是中国和世界其他地区日益严重的问题。肥胖是指体内脂肪过多堆积，会导致严重的健康问题。体重指数 (BMI) 是一个人是否肥胖的重要指标。BMI 根据体重和身高估算成年人的体脂量。肥胖者的BMI大于30。肥胖与各种癌症之间存在很强的相关性。 肥胖相关癌症的主要原因是慢性炎症以及胰岛素和其他激素水平升高。肥胖会导致脂肪组织发生慢性炎症，从而增加患胆囊癌和肝癌的风险。
肥胖还会导致胰岛素抵抗，从而导致胰腺产生更多的胰岛素。在肥胖人群中，一种称为胰岛素样生长因子 1 (IGF-1) 的生长激素水平升高，可刺激癌细胞的生长。这种生长激素的作用持续时间在肥胖人群中也会增加。IGF-1 和胰岛素水平升高会增加患子宫内膜癌、肾癌、前列腺癌和结肠癌的风险。肥胖会提高一种叫做雌二醇的性类固醇激素水平，这种激素会导致乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌。 国际癌症研究机构（IARC）2020年报告指出肥胖会增加患13种不同癌症的风险—多发性骨髓瘤、胰腺癌、脑膜瘤、绝经后乳腺癌、食道癌、胃癌、结直肠癌、甲状腺癌、胆囊癌 、肝癌、子宫内膜癌、卵巢癌和肾癌。随着肥胖人口的增加，肥胖相关癌症的发病率也在增加。这些与肥胖相关的癌症没有有效的治疗方法，而且存活率很低。
图显示由肥胖引起的癌症(来自文献1) NK 细胞：免疫系统的“瑞士军刀”，杀死癌细胞 自然杀伤细胞（NK 细胞）属于称为淋巴细胞的白细胞亚类。它们在体内巡逻，消灭癌细胞和被病毒感染的细胞。NK 细胞是人体先天免疫系统的一部分，是抵御病原体和恶性肿瘤的第一道防线。它们通常被称为免疫系统的“瑞士军刀”，因为它们可以识别并杀死各种异常细胞。NK细胞只能在短时间内存活，并且不会在体内积极增殖。 NK 细胞可以区分健康细胞和异常细胞，因为健康细胞的表面具有称为主要组织相容性复合体 (MHC) 的蛋白质。癌细胞等异常细胞的表面 MHC 较少，这有助于 NK 细胞将这些细胞识别为非自身细胞。
NK 细胞有几种受体可以激活和抑制它们攻击靶细胞。正常细胞表面的 MHC 与 NK 细胞的抑制性受体结合，从而阻止NK攻击这些正常的细胞。癌细胞表面没有足够的 MHC 与 NK 细胞的抑制性受体结合，因此它们会被 NK 细胞清除。 NK 细胞可以启动抗肿瘤活性，即使它们之前没有接触过癌细胞上的抗原。其他淋巴细胞如细胞毒性 T 细胞只有在之前接触过这些细胞时才能消除癌细胞。NK 细胞的这种独特能力使其成为治疗肥胖相关癌症的有吸引力的选择。
图片来自文献[3] 使用 NK 细胞治疗肥胖相关癌症的另一个原因是它们会产生称为细胞因子的细胞信号分子，负责针对癌细胞的早期免疫反应 [2]。这些细胞因子还指导其他免疫细胞攻击和消灭癌细胞。 NK细胞具有显著优势，临床应用前景广阔 研究人员认为，NK 细胞疗法比 T 细胞疗法更便宜、更安全，而且可以从各种来源轻松获得。NK 细胞可以从干细胞和健康供体的外周血和脐带血中获得。 临床试验表明，未经修饰的 NK 细胞还可以增强机体对癌细胞的免疫反应。因此，未修饰的 NK 细胞和CAR-NK细胞（嵌合抗原受体 CAR修饰的 NK 细胞）均可用于靶向和消除癌细胞。
NK 细胞疗法的另一个优点是 NK 细胞疗法不会引起移植物抗宿主病 (GvHD) [3]。GvHD 是一种疾病，比如由移植的免疫细胞攻击受体的体细胞所导致。 此外，NK 细胞疗法引起细胞因子释放综合征（CRS）这种危及生命的并发症的风险也很低 [4]。CRS是 CAR T 细胞的常见副作用，主要是由于免疫细胞积极地将大量细胞因子释放到血流中，导致发烧和多器官功能障碍。 CAR-T 细胞可引起患者的神经毒性，受影响的患者会出现癫痫发作、精神错乱、头痛和意识模糊等临床症状。与 CAR-T 细胞相比，NK 细胞疗法的神经毒性风险较低。 总之，全球肥胖人口的增加导致肥胖相关癌症的发病率稳步上升。NK 细胞是一种很有前途的免疫疗法，可以在不识别特定抗原的情况下主动靶向并杀死癌细胞。从生物学特性上来看， 它比 CAR T 细胞更安全、更便宜、更容易生产。未来有望成为肥胖相关癌症的治疗新选择。 参考文献 [1] Centers for Disease Control and Prevention (2022). Obesity and Cancer, https://www./cancer/obesity/index.htm [2] O’Shea, D., & Hogan, A. E. (2019). Dysregulation of natural killer cells in obesity. Cancers, 11(4), 573. [3] Mylod, E., Lysaght, J., & Conroy, M. J. (2022). Natural killer cell therapy: A new frontier for obesity-associated cancer. Cancer Letters, 215620. [4] Islam, R., Pupovac, A., Evtimov, V., Boyd, N., Shu, R., Boyd, R., & Trounson, A. (2021). Enhancing a natural killer: modification of NK cells for cancer immunotherapy. Cells, 10(5), 1058. 本文为知识性科普，仅供学习、交流，请勿用作商业用途。 
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