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糖尿病是一种以血糖水平升高为主要特征的代谢紊乱性疾病，长期高血糖状态可导致多种并发症，对公众健康造成严重威胁。 糖尿病的治疗方法包括改变生活方式、口服降糖药物、胰岛素替代治疗和胰腺移植等，然而这些疗法均不能达到理想的治疗效果。 因此，探索治疗糖尿病、维持治疗效果的替代方法迫在眉睫。近年来，干细胞移植被认为是治疗糖尿病的潜在方法，间充质干细胞（MSC）因来源广泛、成瘤性低、伦理学争议少等优势广受学者青睐。
北京大学第三医院临床干细胞研究中心的科研团队2023 年 3 月在《医疗装备 》发表了题为《间充质干细胞治疗糖尿病的研究进展》的综述报告（上图）。 该报告指出，当前，全世界有约 4.5 亿糖尿病患者，其发病率呈逐年上升趋势。因此，探索一种安全可靠的糖尿病疗法，已成为全球广为关注的公共卫生问题。 间充质干细胞（mesenchymal stem cell,MSC）广泛存在于骨髓、脂肪、脐带等多种器官和组织中，同时具有多向分化潜能，可分泌生长因子和细胞因子等多种物质，参与机体调节免疫反应，促进血管生成。此外，MSC又因具有免疫原性低，伦理争议少等优点，已被广泛应用于多种疾病的治疗研究中。 糖尿病 糖尿病是一类以血糖水平升高为主要特征的慢性代谢性疾病，持续的高血糖状态可导致多种微血管和大血管并发症，进而引发人体多器官功能障碍，严重危害患者健康和生命质量。 目前，临床上最为普及的治疗糖尿病方法是口服降糖药物和皮下注射胰岛素，但上述方法只能缓解症状，并不能根治糖尿病，且不能精确调控患者血糖水平；同时，长期注射胰岛素也会造成患者身体和心理上的双重负担。 胰腺移植技术自问世以来，就被众多学者公认为是治疗糖尿病和降低并发症风险的有效治疗策略，但移植后的免疫排斥反应、供体供应不足、伦理学争议等因素成为制约其广泛应用的主要障碍。 MSC治疗糖尿病的机制 由于MSC具有强大的自我更新能力和分化潜力，一方面，部分研究人员致力于在体外将MSC定向诱导分化为胰岛素分泌细胞(insulinproducingcell，IPC）后，重新移植到患者体内，替代受损β细胞治疗糖尿病； 另一方面，MSC可分泌肿瘤坏死因子-a(Tumor necrosis factor-a,TNF-a)、白介素-6(interleukin-6,L-6)、转化生长因子-β(transforming growth factor β1,TGF-β）、表皮生长因子（epidermal growth factor,EGF）、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF）等多种可溶性因子，并根据其在微环境中接收到信号的类型和强度，调节炎症反应，抑制T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞、树突状细胞、巨噬细胞和中性粒细胞的功能，参与调节免疫应答。 此外，在组织修复过程中，MSC还能通过旁分泌作用保护残余β细胞，提升外周靶组织的胰岛素敏感性，抑制氧化应激，刺激毛细血管生成，促进细胞增殖，减少细胞凋亡。 MSC治疗2型糖尿病 2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM）是最常见的糖尿病类型，发病率占所有成人（20～79岁）糖尿病患者的90%以上，其发病机制与肝脏、脂肪和肌肉等胰岛素靶向组织细胞对胰岛素的反应性降低有关，最初会使胰岛素分泌增加，以维持血糖稳态，随着病程发展，β细胞会逐渐发生功能障碍和死亡。 T2DM常见的病理表现包括空腹血糖升高、由于胰岛β细胞耗尽而从最初的高胰岛素血症转变为低胰岛素血症、脂质代谢调节激素水平改变、相关器官炎症增加以及相关组织中发生脂质堆积或纤维化。因此，提高胰岛素敏感性、改善β细胞的功能及促进β细胞存活和增殖是治疗T2DM的关键。 最近，越来越多的研究人员使用MSC与药物联合治疗T2DM，并取得了一些成果。利拉鲁肽作为一种人胰高糖素样肽-1类似物，主要用于治疗T2DM。 研究发现，利拉鲁肽可减轻胰岛β细胞凋亡，并可诱导UCMSC向IPC分化，与利拉鲁肽或UCMSC单独治疗相比，二者联合治疗可显著改善T2DM大鼠的糖代谢，抑制胰岛β细胞凋亡。 地西他滨被广泛应用于血液恶性肿瘤患者抗肿瘤治疗，是一种DNA甲基转移酶抑制剂，在动脉粥样硬化和急性心肌梗死模型中均发现其可通过促进巨噬细胞向M2型极化发挥抗炎作用。 研究证明，采用与人类临床推荐相似的低剂量地西他滨与MSC联合治疗，发现可延长和增强MSC的抗糖尿病作用，有效缓解T2DM小鼠的胰岛素抵抗，而这种作用正是通过过氧化物酶体增殖物激活受体y依赖途径促进巨噬细胞向M2极化实现的。 众所周知，二甲双胍是一类最常见的用于治疗T2DM的药物。研究表明，经二甲双胍预处理的脂肪MSC可降低T2DM小鼠的高血糖，效果显著优于单用二甲双胍和单用ASC，且小鼠肌肉组织中GLUT4基因水平显著上调，表明该组小鼠肌肉葡萄糖摄取增强。 而在另一项体外实验中，研究人员却发现，在与二甲双胍共同孵育14d后，人BMSC的血管内皮细胞生长因子受体2和酪氨酸激酶受体-2表达下调，血管内皮细胞钙粘蛋白表达水平较对照组降低，表明BMSC经二甲双胍长时间孵育后血管生成能力下降。二甲双胍对MSC的矛盾作用，可能与实验方案不同有关，未来还需更多研究明确二甲双胍对MSC的作用机制。 总之，随着生活水平的日益提高，糖尿病的发病率逐年上升，且呈年轻化趋势，至今尚未找到彻底治愈的方法。MSC不但在基础研究方面有着巨大潜力，在临床应用方面也有广阔的前景，无论是将其定向诱导分化为IPC，还是利用它的免疫调节或旁分泌等作用，都为糖尿病的治疗提供了新的思路。 |
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