辅料行业问与答——美国DMF专场

(2016-09-05 17:17:44)

标签： 杂谈

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近年来，随着中国药品行业的发展，一些制剂企业将目标指向了欧美等高端市场。作为国内的优质进口辅料代理商，Hedinger辅料越来越受到这些企业的关注，很多企业也因为制剂需要出口而对辅料在国外的管理审批情况产生了更多关注。编者将关于美国DMF的一些问题进行了搜集和整理，供各位同行参考。

Q：美国DMF是什么？为什么美国要建立DMF制度？

A：美国DMF指的是将一系列包括机密的资料提交给FDA，并允许FDA审阅这些资料以支持第三方向FDA提出的申请，同时不向第三方披露这些机密资料信息。

例如，当制剂厂申报胰岛素A时，会用到Hedinger的间甲酚，那么在对胰岛素A的审查过程中，FDA不仅仅要对胰岛素A进行必要审查，还要刨根问底，对间甲酚的来源、生产工艺、残留溶剂以及质量控制等进行审核。这时候，制剂厂家需要在申报文件中把这些信息提供上去，这就涉及到Hedinger的技术机密。Hedinger的客户有很多，如果每家都需要的话，将毫无技术秘密可言。因此产生了DMF制度，Hedinger只要把他的间甲酚相关资料报批FDA备案，当制剂厂家申报药品时， Hedinger提供授权信给制剂厂家，FDA就可以直接审查间甲酚的相关资料了。这样可避免技术泄密，且能保证制剂厂家的药品申报能够通过。

Q：在美国DMF报备过的辅料，是否就可以使用在制剂产品中而免于检查？

A： 不是的。对于辅料的DMF报备来说，就是辅料企业将相关信息提交给FDA，当制剂企业进行制剂产品的申报时，再由FDA对这些信息进行审查，以支持制药公司的药品注册需求。DMF的提交本着自愿原则，没有任何法律或法规的强行要求 ，也没有实质性的审查。所以一个辅料有美国DMF备案并不代表它在美国就可使用，使用时必须要关联审评。

Q：当制剂厂家向美国FDA发起药品注册申请时，辅料企业同时提供资料给制剂厂家以配合进行关联申报吗？

A：不是的。美国DMF的机制主要起保密作用，在保护机密信息的同时，允许辅料供应商提供必要的信息给FDA以支持制药公司的药品注册需求。所以，当辅料参加关联申报时，辅料申报的主体将是辅料企业，而并非由制剂厂家提供辅料的相关资料。辅料的申报没有规定时间，在制剂厂家进行药品的申报前，辅料企业随时都可以向FDA提供报备资料。而FDA对辅料的审评则将在对药品关联审评需要时进行。

Q：也就是说，辅料企业在配合制剂厂家进行关联申报时，辅料的机密信息并不会泄露给制剂厂家？

A：是的。DMF是保护知识产权的一个关键机制，确保了三方平衡。辅料生产商将产品资料以DMF方式递交给美国FDA，这些信息并不会交给制剂厂家。DMF只有在药品申请引用时，辅料持有者通过授权信（LOA）的方式授权 FDA审阅。 DMF全部为不公开内容，可以只包括化学，生产和控制(CMC）等机密内容 。如果没有DMF启用的知识产权保护机制，生产商投资新技术或将其产品引用到药品行业的热情将大大降低。

Q：当辅料企业向美国FDA申报完DMF后，是否会类似中国获得一个批准（国内注册证或受理号）？

A：不会。DMF不会被FDA批准或不批准，如上所述，DMF仅仅是个备案制度，不存在批准与否。如果FDA在审查药品申报的过程中，发现某辅料的DMF有些技术缺陷，FDA将告知该辅料企业，同时会告知制剂厂家。当然此时制剂就会受到牵连，不会被批准。

Q：既然辅料在DMF的报备不存在批准与否，为什么会有辅料的DMF号一说，和国内的受理号一样吗？

A：不一样。在美国，辅料DMF包括两部分：行政文件部分和核心技术文件，辅料生产商在提出DMF申请后，FDA将对其上交的资料进行格式和内容上最基本的行政审核。符合规定的，FDA会发布通知函，颁发辅料DMF登记号，并在FDA网站的药物非活性成分数据库上（包括了目前在美国市场上经FDA批准的人用药品中存在的非活性物质）公布辅料生产商的相关信息。大量递交到美国FDA的辅料，虽然有DMF登记号但并不意味着辅料被FDA审查或接受，只有FDA收到的药品生产企业的注册申请中涉及到DMF时，评审者才将会结合药品申请审查此DMF，在得到批准后，该辅料的DMF号被激活，即意味着该辅料可以被申请使用。而无论是国内现行的注册受理号，还是将来关联审评辅料审批后获得的备案号，都具有批准效应，这与美国FDA是不一样的。

Q：在美国，药品申报中使用的辅料是否一定需要有美国DMF的报备，美国DMF是强制的吗？

A：不是。DMF是采取的备案制度而不是批准制度，本着自愿的原则。只要制剂企业在药品申报资料中附上需要的所有信息，比如辅料的CMC信息（Chemical,Manufacturing and Control），是完全可以进行关联申报的。

Q：那么对于国产辅料而言，没有美国DMF的备案，在美国上市的药品中使用是否将遇到麻烦？

A：是的。使用未经DMF备案的辅料的风险，除了药品的辅料供应商可能不符合FDA的条件(并不仅仅指产品符合美国药典的标准，这将在下面问题中提到），而且在FDA向制剂厂家提问相关的问题时，制剂厂家还是需要从供应商那里收集信息（比如可能的残留，制备方法等等），而这些基本问题如果有了DMF，对于药品申报者来说会风险将会小很多，来回的沟通时间也会少很多（FDA问制剂厂家，制剂厂家去问辅料供应商，然后信息再传回来，然后FDA又有新的问题等等）。申请药品时还是建议使用先前已在美国药品申报中考察过的辅料。对于国产的辅料，没经历过在美国药品申报的厂家，恐怕对 Residual Solvent Statement 都不知如何提供。

Q：既然在美国DMF报备过的辅料并非一定会使制剂厂家通过关联审评，那么想要在美国上市的制剂企业应当如何选择辅料？

A：尽量选择符合USP美国药典并且符合GMP规范的辅料。在美国，使用经USP收载的辅料，将不再需要审查其在DMF的备案。那么是否国产辅料按USP检查通过就行吗？答案是否定的。USP凡例有要求，如一辅料宣称符合USP，还需符合相应GMP要求。所以，简单来说，辅料可以是国产的，也可以没有DMF的报备，但必须是符合USP-NF以及相关GMP标准规范的。

Q：如果辅料企业获得了美国的DMF的激活（即在DMF报备后又在药品申报中被成功使用），是否意味着该辅料将一劳永逸？

A：不是。DMF持有者需要每年提交一份年度报告（AR），其中包括DMF当前主要有效内容、授权信息声明、授权撤销信息及上期年报告技术和管理变更信息列表。当辅料发生任何技术或管理信息的变更（包括稳定性数据的更新）时，持有者应提前通知在药品注册资料中提及的该DMF 的申请人，以便申请人及时更改药品注册的信息。同时，辅料DMF持有者应向FDA提交申请，将其作为补充信息进行报告。未及时报告或更新的，FDA将关闭DMF的激活状态，由此看来，在接受FDA审评时辅料ＤＭＦ必须是最新的。

Q：美国ＤＭＦ制度对我国药品申报管理制度有何影响？

Ａ：目前国家刚颁布的药用辅料、包材实施关联审评的公告可以说是参考了美国的DMF制度。尽管在辅料申报主体（美国DMF为辅料企业，中国关联审评制度为制剂企业）、申报时间（美国DMF辅料在药品申报前都可申报，中国关联审评在药品申请时辅料同步申报）、有无关联审批（报备美国DMF的辅料无最终批准，中国关联审评会对辅料进行批准并颁发备案号）等方面仍存在差异，但我们不难看到，中国实施关联审评审批制度意味着药企今后将不能只考虑成本，对原辅料的选择需要非常严谨。要考察原辅料供应商生产是否规范，来源有无保障和标准、质量是否稳定等，特别是涉及仿制药一致性评价的工作，而不再是一张辅料注册证解决一切问题了。