幽门螺杆菌感染难治？究竟难在哪里？

关键词：难治；幽门螺杆菌；感染；处理原则

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）与慢性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤和胃癌密切相关。根除Hp不仅可有效预防消化性溃疡和MALT淋巴瘤的发生和复发，也可以有效降低胃癌发生风险。然而，近年来随着抗生素耐药率的逐年上升，Hp根除失败成为困扰临床医师的重要难题。2021年美国消化病学会（AGA）发布了难治性Hp感染处理的专家述评，难治性Hp感染的处理已成为热点和焦点。Hp感染治疗究竟难在何处？如何破解这些难题？

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中国Hp耐药与治疗现状

2017年，世界卫生组织（WHO）发布了12种迫切需要研发的新型抗生素的细菌和细菌家族清单，根据危险程度分为关键（critical）、高（high）和中等（medium）3个优先级别，其中耐克拉霉素的Hp与耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等6种细菌被列为高优先级别。

全球Hp耐药率上升，中国的耐药形势更严峻。中华医学会消化病学分会Hp学组和中国Hp分子医学中心（CCHpMM）分别于2010~2016年和2018~2020年进行了2次全国Hp耐药率流行病学调查，结果表明过去10年间中国Hp耐药抗生素的种类未发生改变，依然以克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑耐药为主；但耐药率则明显增加，其中克拉霉素耐药率由22.1%上升至37.0%、左氧氟沙星耐药率由19.2%上升至34.2%、甲硝唑耐药率由78.2%上升至87.9%。此外，部分地区一些原本耐药率低的抗生素（如阿莫西林、呋喃唑酮、四环素）耐药率也在悄然升高。

Graham等提出Hp根除方案的根除率至少需达到C级（85%~89%），然而抗生素耐药率的上升导致传统方案根除率不断下降，全球多数地区传统三联方案的根除率低于80%；含高耐药抗生素组合铋剂四联方案根除率也受到影响，新近研究报道中国克拉霉素铋剂四联14 d方案的根除率<90%；而含呋喃唑酮铋剂四联14 d方案的根除率仍>90%。

为了进一步明确中国Hp感染的临床诊治现状，2014~2021年，中国Hp学组和中国国家消化病临床医学研究中心长海医院先后完成了4次中国范围的Hp感染认知与诊治调查，结果表明：中国公众对Hp感染的危害知晓率在增加，主动来医院门诊要求Hp检测及治疗者逐年增多，参与Hp治疗的医生日益增多且涉及多个学科，铋剂四联方案临床应用显著增加（88%）；然而，不规范的Hp根除治疗在各级医院普遍存在，成为根除失败的主要原因。

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难治性Hp感染的判定及原因

目前全球关于“难治性Hp感染”的定义尚不统一。2021年AGA专家认为按照当前指南推荐的一线Hp根除治疗失败≥1次即为难治性Hp感染。中国最新的“国六指南”定义为：难治性Hp感染指至少连续２次规范的根除治疗依然未获得成功根除的情况。难治的原因主要包括2个方面：（1）菌株因素：原发耐药或继发耐药；（2）宿主因素：CYP2C19基因多态性、青霉素等药物不耐受、依从性不佳。

中国共识意见推荐的方案目前疗效可达到Graham教授推荐的C级~B级（85%~95%）水平，并获得国际认可。然而调查表明，临床医生实施的根除治疗虽然按照共识推荐的方案进行，但并未遵循方案选择原则，主要表现在：（1）经验治疗选用高耐药抗生素组合的铋剂四联；（2）选择喹诺酮类药物铋剂四联为一线治疗；（3）药物剂量不足或超剂量；（4）疗程不足或超疗程的方案；（5）无药敏指导采用含高耐药的三联方案；（6）单用抗生素或单用中药+促动力药或胃黏膜保护剂治疗；（7）补救治疗重复原方案（高耐药抗生素的方案）。

研究表明，选用高耐药抗生素组合（克拉霉素、甲硝唑及左氧氟沙星）会导致一线Hp根除方案根除率下降20%~40%；同时Hp根除失败后的继发耐药远远高于原发耐药，并容易诱导多重耐药和新发耐药的出现，进一步导致根除率的下降。

因此，在判定难治性Hp感染前须检视根除方案是否遵循共识推荐的选择原则，即：（1）经验治疗采用14 d的敏感抗生素组合的铋剂四联方案；（2）采用高效的质子泵抑制剂（PPI）双倍剂量或钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）；（3）患者依从性好，按要求服药，且用药期间禁烟、禁酒。只有排除了上述因素后，出现采用敏感的抗生素治疗仍然失败者（如出现细菌内化、球形变、滞留菌的形成等）或无抗生素可选者（如青霉素过敏患者其他药均耐药或有器官功能障碍等）方可判定为难治性Hp感染。

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如何处理难治性Hp感染

当判定难治性Hp感染后，临床医生首先应结合患者年龄、抗衡因素、胃镜的检查结果与诊断、家族史等因素进行综合评估，权衡再次根除Hp的利弊。如不作补救治疗者，可以给予对症处理相关症状，解除心理负担；如确需进行补救治疗，基层医院应建议患者转诊至Hp规范化诊治中心或专病门诊进行治疗。补救治疗应间隔半年以上，间隔期间可给予益生菌调节胃肠道菌群、对症及心理治疗等。

对于难治性Hp感染，“国六共识”仍然建议使用14 d疗程铋剂四联方案进行经验性根除治疗，抗生素组合选择耐药率低的四环素、呋喃唑酮和阿莫西林方案组合；如应用甲硝唑，建议剂量加至400 mg，4次/d。有条件的医院可进行细菌培养和药敏试验指导下的个体化治疗。同时，建议进行CYP2C19基因多态性检测，选用作用较强的PPI；若未进行基因检测，也可增加PPI剂量或选择P-CAB（如伏诺拉生）替代PPI。此外，还需向患者解释根除Hp的获益及潜在不良反应，采用发送服药指导卡等方式提高患者服药依从性。

与此同时，如何避免难治性Hp感染更需引起临床医师的广泛重视。根除Hp治疗首战即决战，应选择敏感的抗生素组合，提高首次根除率。值得注意的是，中国绝大多数地区克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星均为高耐药和多重耐药地区。因此，有条件的地区可以选择药敏指导下的精准治疗，无药敏试验支持绝不能选用3种高耐药抗生素的两两组合。

经验性治疗还应遵循第六次共识意见：在高耐药地区且既往有克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星等用药史等估计难以根除情况下，初次治疗即可权衡利弊选择呋喃唑酮铋剂四联方案。呋喃唑酮使用应注意成人不超过0.4 g/d，全疗程总量不超过3 g；治疗期间禁止饮酒，以避免双硫仑样反应的发生。呋喃唑酮常见不良反应主要来自于过量、饮酒、皮肤过敏、溶血性贫血，按照共识推荐的呋喃唑酮剂量（0.1 g，10~14 d）应用，安全、有效、副反应少，且无严重不良反应的发生。

此外，大剂量二联和P-CAB二联方案也获得全球最新共识的推荐用于根除Hp的初治和复治。笔者团队也开展了多项P-CAB联合阿莫西林的二联疗法研究。我们发现7 d及10 d伏诺拉生联合阿莫西林的二联疗法作为一线治疗方案根除Hp的疗效不足90%；进一步延长二联疗法的疗程至14 d，结果提示低剂量及高剂量阿莫西林联合伏诺拉生二联疗法根除率分别为94.1%及95.9%，不良反应发生率低且安全。

综上所述，无效治疗是造成当前“难治性Hp感染”的主要原因。高耐药抗生素组合的根除方案导致继发耐药、多重耐药升高，造成“难治性Hp感染”。临床医师应本着高度认真负责的态度，按照共识推荐的选择原则制订根除方案，选择低耐药抗生素两两组合用于初始治疗；有条件做培养和药敏，根据药敏选择抗生素，进行个体化的精准治疗；同时给患者发放服药指导卡，提高患者服药的依从性。

来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz）