【前沿编译】乳腺黏液性病变（上篇）

lym520 2023-05-25 发布于广西

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2023年1月Upasana Joneja教授和Juan Palazzo教授在Arch Pathol Lab Med上发表了名为《The Spectrum of Mucinous Lesions of the Breast》的文章。该文章就乳腺黏液性病变，从流行病学和临床表现、组织学和免疫特征、细胞遗传学和分子改变、鉴别诊断、治疗及预后，以及在小组织活检中出现的问题等多方面进行了阐述。

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乳腺黏液性病变的类别非常广泛，鉴别诊断具有挑战性，尤其是通过空芯针活检时。在所有病例中，临床、影像学和病理的相关性都是达到综合诊断所必需的。由于每个病变的预后和处理都不同，了解这些病变及其细微差别对病理学家准确指导治疗至关重要。

乳腺黏液性病变的特征是不同数量的细胞外和/或细胞内黏液发生变性，包括良性、非典型和恶性病变。多数情况下，初检诊断时会使用小活检标本，因此明确诊断可能具有挑战性。

这类病变包括黏液癌、黏液囊肿样病变、黏液性导管原位癌、实性乳头状癌（SPC）、伴细胞外黏液的小叶癌、黏液性囊腺癌（MCA）、黏液表皮样癌和转移性黏液性肿瘤。

在此，我们将详细讨论乳腺黏液性病变的鉴别诊断、分子特征以及在小组织活检中出现的问题。黏液样改变的病变，如结节性黏蛋白病、黏液样纤维上皮病变、良性混合瘤、间质含黏液样区域的腺样囊性癌和乳腺黏液瘤也将作为鉴别诊断，并简要讨论。

黏液癌

1.流行病学和临床表现

黏液癌是乳腺癌的一个亚型，单纯的黏液癌占所有乳腺癌的2%-4%。它通常发生在围绝经期和绝经后妇女中（60至80岁）。表现多样，可能是可触摸的异常肿块，也可能是影像学上边界清楚的分叶状肿块。

大体上，黏液癌往往具有清晰的边界，呈柔软的胶状，其质地可能因肿瘤细胞数量和纤维间质的多少而异。有明显纤维间质的肿瘤看起来更为坚实。这些肿瘤大小差异很大，报道的范围从小于1cm到大于20cm不等，平均大小为3.0cm。

2.组织学和免疫特征

黏液癌具有低倍镜下很明显的组织学特征。根据定义，超过90%的肿瘤成分为漂浮在细胞外黏液池中的肿瘤细胞。肿瘤细胞的排列结构可以是腺样、筛状、微乳头状，或巢状（伴有或不伴有细胞内黏液区域）。通常肿瘤细胞的核为低到中级别，有丝分裂活性较低。组织学上，纯黏液癌存在两种亚型：

（1）A型，也称为CapellaA型或少细胞型；

（2）B型，CapellaB型或富于细胞型（图1A和B）。

前者为少细胞，细胞外黏液更多；后者显示大的细胞巢或筛状腺体。B型可能显示神经内分泌分化，电镜下能看到神经分泌颗粒，进一步证实了神经内分泌的特征；可通过免疫组化标记物如嗜铬粒蛋白、突触素和CD56来标记。伴有黏液和/或非黏液特征的导管原位癌（DCIS）可出现在黏液癌中（图1C）。

典型的黏液癌激素受体阳性，包括雌激素受体（ERs）和孕激素受体（PRs），具有低水平的雄激素受体表达，人表皮生长因子受体2（HER2）阴性。混合亚型即在某些区域显示黏液特征，而其他局灶显示非特殊类型的浸润性癌或小叶癌。混合亚型并不罕见，预后也不如纯黏液癌好。

最近描述了一种黏液癌亚型，具有中到高核级和微乳头状结构，这种肿瘤类型被称为黏液性微乳头状癌（MMC）或黏液癌伴微乳头状结构。后面将单独讨论该病变。

图1

A，少细胞或A型黏液癌，少量小管和巢状排列肿瘤细胞漂浮在丰富的细胞外黏液中。

B，富于细胞或B型黏液癌，细胞外黏液中见有复杂结构的丰富上皮细胞巢。

C，左侧为浸润性黏液癌（A型），右侧为黏液性导管原位癌，筛状型（苏木精-伊红染色，原始放大倍数×200[A和B]，×100[C]）。

3.细胞遗传学和分子生物学

黏液癌具有独特分子学特征，纯黏液癌表现出极低水平的基因拷贝数变化。具体来说，黏液性癌缺乏1q获得和16q丢失，这是非特殊类型的浸润性癌的显著特征。

此外，黏液性癌缺乏PIK3CA和AKT1突变，而luminal型乳腺癌PIK3CA突变频率较高。纯黏液癌通常为二倍体，非整倍体见于较高的分期和淋巴结转移。

4.治疗和预后

根据NCCN指南，纯黏液癌激素受体阳性可单独手术治疗，可能需要辅助内分泌治疗。对于1-3cm大小的肿瘤，应考虑内分泌治疗；对于大于3cm的肿瘤，推荐内分泌治疗。

淋巴结受累的病例中，建议辅助内分泌治疗并伴或不伴化疗。在罕见接受新辅助化疗的黏液癌病例中，少细胞或无细胞的黏液持续聚集可导致影像学和病理结果不一致。纯黏液癌有12%-14%的淋巴结转移，而非特殊类型的浸润性癌为25%。

总体而言，患者预后良好，10年生存率为90.4%。晚期肿瘤复发已被报道。正如预期，有淋巴结转移的肿瘤比没有淋巴结转移的肿瘤预后更差，而且淋巴结状态被认为是影响预后的一个很重要的因素。含有非黏液癌的混合肿瘤往往预后较差，因此准确分类至关重要。

一项研究表明，在混合性黏液癌中，不良危险因素与肿瘤黏液成分的数量成反比，例如，与黏液成分占比为50%-90%的肿瘤相比，黏液成分小于50%的肿瘤存在更多的不良危险因素。单纯A型黏液癌与B型黏液癌的临床病理特征无差异。

黏液性微乳头状癌

1.流行病学和临床表现

黏液性微乳头状癌（MMC）或黏液癌伴有微乳头状结构，在2002年首次被提到。该病变与纯黏液癌的鉴别对判断预后有意义。黏液性微乳头状癌似乎与侵袭性肿瘤行为相关，而纯黏液癌病程发展更具惰性。

目前，MMCs的诊断中关于微乳头结构和普通黏液性肿瘤成分的占比，还没有明确的标准。这一类别相对较新，临床特征尚未很好地阐明，但研究显示，患者年龄范围广泛， 28-80岁之间（平均55岁）。纯黏液癌和微乳头状癌（非黏液性）两种模式可以共存。

2.组织学和免疫学

MMCs的肿瘤细胞呈花朵样假腺泡结构排列，边缘不整齐或有缺损，细胞朝外排列，胞质增加（图3A到C）。黏液池中常见鞋钉样细胞和微乳头状簇。核级别主要为中等（2级），偶尔可见高级别（3级）。

诊断标准同黏液癌（即超过90%的肿瘤成分为漂浮在细胞外黏液池中的肿瘤细胞）。沙粒体样钙化可明显，在某些病例中可能较突出（图3B）。可伴DCIS，一项研究显示：超过50%的DCIS病例具有微乳头状生长模式。MMCs不同于已被描述的同时具有黏液癌和非黏液性微乳头状癌的肿瘤（图2）。

MMCs通常呈激素受体阳性；然而，与纯黏液癌不同的是，超过20%的MMCs显示HER2过表达或基因扩增。根据有限的研究，Ki-67在黏液性微乳头状肿瘤中显示较高的增殖指数（中位数，15%；范围5%-50%），高于纯黏液癌（中位数，3%；范围0%-10%）。

图2.黏液癌和微乳头状癌

左侧为浸润性黏液癌，右侧为同一肿瘤内乳腺癌伴微乳头状特征（苏木精-伊红染色，原始放大×100）。

图3.具有微乳头状形态的少细胞黏液癌

A，漂浮在黏液池中的细胞极性倒置、鞋钉样、胞质增加，向外排列。

B，可见沙粒体样钙化物。

C，极性倒置高倍放大图[苏木精-伊红染色，原始放大倍数×200（A和B）和×400（C）]。

3.细胞遗传学和分子生物学

分子水平上，MMCs具有异质性，一些肿瘤表现出类似于黏液癌的体细胞遗传改变，如无PIK3CA突变、1q获得和16q丢失，而其他肿瘤则类似于浸润性微乳头状癌（非黏液性）显示的拷贝数改变，如1q、6p、8q和10q频繁增加；16q、11q、13q、13q频繁丢失；8p12-8p11.2扩增。这些发现表明，MMC是黏液癌和微乳头状癌的重叠病变，而不是一个单独的独特亚型。

4.预后

MMCs的总生存率和无复发生存率低。大多数研究将MMCs与侵袭性特征相关联，如淋巴血管腔浸润、更高可能的淋巴结转移。有个别研究显示出相互矛盾的结果。例如，徐等人研究了75例黏液癌，其中80%的病例显示出不同比例的微乳头状结构。

根据他们的研究，微乳头的存在与淋巴结转移和生存之间没有统计学意义。有趣的是，与浸润性微乳头状癌（非黏液性）相比，MMCs显示低淋巴结转移，低核级别，更高的ER和PR表达，较少的HER2表达，预后更好。

5.鉴别诊断

鉴于MMC是一个相对较新的亚型，在病理日常诊断中尚未被充分认识。目前还不清楚在诊断MMC时应如何描述黏液和微乳头状成分的占比。也许在黏液癌中出现微乳头状特征，可以考虑描述性诊断，如黏液癌伴微乳头状生长模式（微乳头状模式所占百分比）。

为了鉴别MMC和微乳头状癌（非黏液性），识别肿瘤细胞漂浮的黏液池非常重要。人工裂隙是微乳头状癌的一个特征，与黏液池类似，高倍镜下应该能够区分两者。

为了识别黏液癌的微乳头状模式，免疫组化EMA可突出极性倒置染色模式，有助于评估微乳头，但这可能很难在细胞块上表现出来，因为标本处理与强烈的离心会导致膜抗原的扭曲和非特异性细胞质染色。MUC1和E-钙黏蛋白也可以帮助确定微乳头状表型的极性倒置染色模式。

参考：

Upasana Joneja,Juan Palazzo.The Spectrum of Mucinous Lesions of the Breast. Arch Pathol Lab Med. 2023 Jan;147:19–29; doi: 10.5858/ arpa.2022-0054-RA

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