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我们知道，各种病毒的感染往往伴随着免疫功能的紊乱和自身免疫疾病。新冠病毒爆发至今已近三年，相关医学科学研究一直在不断深入地展开。研究发现，新冠病毒感染者不但面临并发症风险，还可能会出现迟发性并发症，相关证据越来越多地证明了这一点。其中，自身免疫疾病的相关并发症在2020年大流行的初期就引起了极大的关注。包括自身免疫性溶血性贫血、免疫性血小板减少性紫癜、自身免疫性甲状腺疾病、川崎病、格林巴利综合征等。通过自身抗体的检测发现，新冠病毒在诱导自身免疫疾病方面可能的线索。研究并发现新冠病毒对人体免疫系统造成损伤的机理，将有助于制定与之相适应的治疗方案。 病毒感染被认为是自身免疫性疾病的环境触发因素。目前，已知的几种不同的机制可以解释感染是如何引发自身免疫反应的。这些机制包括表位扩散、旁观者激活、交叉反应或分子模拟。如，Ⅰ型糖尿病 （T1DM）作为最普遍的自身免疫性疾病之一，已被认为与柯萨奇病毒、巨细胞病毒 （CMV）及肠道病毒相关。不同类型的病毒感染也可能引发不同自身免疫性疾病的症状。如，丙肝病毒 （HCV）、巨细胞病毒（CMV）、登革热病毒和细小病毒，已被发现与系统性红斑狼疮（SLE）相关，这些系统性红斑狼疮代表多种自身免疫表现。此外，还发现多发性硬化症（MS）与Epstein-Barr Virus （EB病毒）、麻疹病毒、水痘-带状疱疹病毒及巨细胞病毒（CMV）相关。研究还发现，病毒感染在自身免疫性疾病且具有遗传易感性的个体中发挥了很重要的作用。笔者拟从以下几个方面简要介绍感染新冠病毒引发的自身免疫性疾病的情况。 新冠病毒感染与自身免疫疾病的机制 新冠病毒感染后，自身抗体的产生可能导致组织损伤（交叉反应），这是基于II型超敏反应概念的病毒诱导自身免疫的机制。除II型超敏反应外，IV型超敏反应，即由新冠也可以诱发针对病毒的活化T细胞也可能引导炎症环境或直接攻击细胞来破坏自身组织。此外，有许多理论解释了新冠病毒如何介导导致自身免疫反应的高炎症状态。如，由于免疫复合物沉积和抗体依赖性增强 （ADE）导致的血管损伤与由 IgG 形成的免疫复合物，引发体内的高炎状态等。严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）的抗刺突蛋白抗体也可以引发ADE，并在自身免疫中发挥作用。 临床和实验室检查结果表明，新冠病毒感染病例的免疫系统被过度激活。一项研究比较了重症监护病房（ICU）入院患者与非 ICU患者的炎症标志物浓度。结果发现，在 ICU 患者的血液样本中检测到较高水平炎症标志物，包括IL-1β，IL-2、IL-7、IL-10、肿瘤坏死因子-α （TNF - α）、GCSF、MIP-1A、IP-10、MCP-1和IFN-γ等免疫介质。其中，后4个免疫介质可能通过刺激 T 辅助 1 （Th1） 免疫反应引发细胞因子风暴，也就与入住 ICU 患者的疾病严重程度相关。此外，在新冠病毒感染患者中，观察到免疫失调的存在，特别是在严重病例中。有一项研究报告，经检测452例新冠病毒感染血液样本的免疫学结果，与非重症病例相比，重症病例的 IL-2R、IL-6、IL-8、IL-10 和TNF-α水平升高。此外，虽然B淋巴细胞、自然杀伤 （NK） 细胞和 T淋巴细胞的总数显著下降，特别是在严重的情况下，T 淋巴细胞的影响比其他细胞更显著。CD3 + CD4 +T 辅助细胞和 CD3 + CD8 +抑制性 T 细胞减少，而 CD3 + CD8 + CD28 +抑制性细胞在严重病例中显著降低。但 CD4 + CD8 + HLA-DR+抑制性 T 细胞水平降低，尚无在重症病例中比在非重症患者中更显著的报道。此外，幼稚 T 细胞和诱导性 T 调节 （iTreg） 细胞 （CD45 + CD3 + CD4 + CD25+ CD127 +） 负责阻止过度炎症和自身免疫反应，这代表了重症新冠病毒感染患者的更显著减少。因此，之前的证据表明，新冠病毒感染患者会产生免疫失调，从而引发自身免疫性疾病。 儿童与新冠免疫疾病 尽管新冠疫情从大流行的早期就发现，新冠病毒不会严重影响儿童且感染大多是无症状的。但最近通过感染人群观察发现，高炎症状态可能是导致自身免疫反应开始的因素。自2020年4月下旬以来，首次报道与新冠病毒感染相关的儿童多系统炎症综合征（MIS-C），其表现与川崎病相似，引起了广泛关注。发现儿童多系统炎症综合征（MIS-C） 的新冠病毒感染患者中，最常见的分别是胃肠道、心血管、血液、皮肤粘膜和呼吸系统受累。由于上述患者针对新冠病毒感染的抗体滴度呈阳性，因此将过度炎症环境归因于新冠病毒感染介导的细胞因子风暴，而不是对宿主细胞的直接病毒损伤。过度炎症环境可能导致免疫成分激活，从而导致自身免疫反应。MIS-C 表现出 II 型和 IV 型超敏反应特征。自身炎症综合征的出现与新冠病毒感染，可能会加强病毒诱导的免疫介导机制的可能性，这些机制是所报道的临床表现背后的原因。 神经系统自身免疫性疾病与新冠病毒感染 关于神经系统自身免疫反应与新冠病毒感染的病例也有报道。第一个记录在案的新冠病毒感染对人类神经系统的自身免疫反应的病例，是表现为下肢无力，并在三天内发展到上肢。该患者的GBS诊断通过 CSF 测试和肌电图得到证实。与此同时，她在出现 GBS 症状的同时检测出新冠病毒感染呈阳性。还有更多的研究，报告了新冠病毒感染个体，不同外周神经受累阶段的发生率，称为 MFS、急性运动轴索性神经病和急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病。有关感染其它冠状病毒（如 SARS-CoV 和中东呼吸综合征冠状病毒）的神经系统自身免疫表现的报告，也进一步支持了新冠病毒感染可能能够诱导针对神经系统的自身免疫反应的观点。 血液系统自身免疫性疾病与新冠病毒感染 免疫性血小板减少性紫癜 （ITP） 定义为血小板的免疫性破坏，导致循环血小板数量减少。据报道，它与病毒感染有关。如人类免疫缺陷病毒和丙型肝炎病毒，这些病毒感染已得到充分共识。据报道，约 36% 的新冠病毒感染入院患者出现中度血小板减少症。有一项荟萃分析报告称，患有严重新冠病毒感染的患者，血小板减少症更为明显。与新冠病毒感染类似，据报道 SARS-CoV 与血小板减少症有关。这归因于病毒对内皮的直接损伤和机械通气造成的损伤，可能刺激肺中的血小板活化和聚集，反过来又会降低血小板的数量。然而，ITP 在新冠病毒感染中的作用机制仍有待探索。另外，有一名新冠病毒感染患者病例，报告了 ITP 和溶血性贫血同时发生的埃文斯综合征。考虑到其他发生溶血性贫血的COVID- 19 病例，除了提到的 ITP 患者病例外，埃文斯综合征的发病率可能是 新冠病毒感染后自身免疫反应的结果。 内分泌系统自身免疫性疾病与新冠病毒感染 在感染新冠病毒后，自身免疫性内分泌系统的临床报告中，有关于自身免疫性甲状腺疾病的病例。最近的一项队列研究中，针对入院新冠病毒感染者的甲状腺功能障碍进行了研究。他们观察到恢复期甲状腺炎的发病率很低。然而，这些患者的抗甲状腺抗体却在新冠感染期间升高。最终大部分患者的甲状腺功能随着新冠的康复而恢复。 自身免疫抗体与与新冠病毒感染 有趣的是，研究中发现在新冠病毒感染患者中，能检测到不同的自身抗体。例如，抗核抗体（ANA）、狼疮抗凝剂、抗β2糖蛋白 1 和抗心磷脂抗体。此外据报道，在新冠病毒感染患者中，还可检测到抗Ro/SSA 和针对 I 型 IFN 的自身抗体。此外，关于新冠病毒感染自身免疫性皮肤表现和新冠病毒感染后 Grave 病发作的研究报告，进一步支持了新冠病毒感染介导的自身免疫的可能性。 结论 自身免疫性疾病是对个人、家庭、社会和医疗保健系统产生负面影响的慢性致残性疾病。此外，每当新的病毒大流行时，总会伴随着不同的并发症和挑战，以及感染后可能出现的潜在病发症。根据新冠病毒介导的自身免疫的证据，了解病毒感染患者自身免疫表现的病理生理学特征，可能有助于进一步阐明病毒对宿主身体造成伤害的机制，无论是病毒直接的损伤还是自身免疫反应性造成的损害，进而找到更好、更有效的治疗策略。另一方面，通过更准确地了解所涉及的机制，可能有助于监测和预防自身免疫表现的发生或发展。 参考文献： 1.Yazdanpanah N, Rezaei N. Autoimmune complications of COVID-19. J Med Virol. 2022 Jan;94(1):54-62. doi: 10.1002/jmv.27292. Epub 2021 Aug 31. PMID: 34427929; PMCID: PMC8661629. 2.Liu Y, Sawalha AH, Lu Q. COVID-19 and autoimmune diseases. Curr Opin Rheumatol. 2021;33(2):155-162. doi:10.1097/ BOR.0000000000000776 |
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