文章来源：中华内分泌代谢杂志, 2023,39(4) : 297-301 作者：李慧 郭立新
根据国际糖尿病联盟(IDF)数据，2021年全球糖尿病患者突破5.37亿，中国糖尿病患者约为1.4亿，糖尿病相关的死亡患者超过139万例[1]。低血糖事件多发生于院外，是糖尿病最常见的急性并发症之一，可能发生于任何糖尿病患者，尤其是接受胰岛素或胰岛素促泌剂等降糖治疗的患者，而临床实践中普遍存在着低血糖风险被忽视的情况。低血糖与多种不良预后相关，严重低血糖事件可能危及生命[2]。低血糖是糖尿病患者实现血糖达标的主要障碍。因此，探寻如何在控制低血糖风险的基础上实现个体化的最佳血糖控制，以及何种治疗方式能减轻糖尿病患者的低血糖危害，始终是糖尿病临床管理所面临的重大挑战。
一、糖尿病低血糖的定义和流行病学
目前公认的糖尿病低血糖的诊断标准为[3]：血糖浓度<70 mg/dL(3.9 mmol/L)。低血糖1级定义为'患者血糖浓度<70 mg/dL(3.9 mmol/L)，但≥54 mg/dL(3.0 mmol/L)'；2级定义为'患者血糖浓度<54 mg/dL(3.0 mmol/L)'；3级无特定血糖界限，定义为'伴有意识和(或)躯体改变的严重事件，需要他人帮助治疗'。 不同研究报告的糖尿病患者发生低血糖/严重低血糖的数据差异较大。在SAGE研究中，1型糖尿病患者发生1级、2级和严重低血糖的比例分别为67.7%、49.9%和11.9%[4]。HYPOS-1研究显示1型糖尿病患者症状性低血糖发生率为53.3次/人年，严重低血糖发生率为0.49次/人年[5]。也有研究报道了接受胰岛素治疗的1型糖尿病患者低血糖发生率为83.0%[6]。HAT研究显示接受胰岛素治疗的2型糖尿病低血糖发生率为43.5%[6]。一项国内研究报道的2型糖尿病患者严重低血糖发生率约为11.71次/100患者年，2型糖尿病患者接受胰岛素治疗后的低血糖发病率为95.2次/100患者年[7]。另有研究显示接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者低血糖发生率是33.3%，而使用口服药的患者则为14.4%[8]。
二、糖尿病低血糖带来多重危害
糖尿病低血糖可能带来多方面的危害。与未发生严重低血糖的患者相比，发生严重低血糖的2型糖尿病心力衰竭以及动脉粥样硬化性心血管疾病的风险增加，全因死亡率和短暂性脑缺血发作风险均增加[9,10,11]。 反复发作的低血糖可能加剧脑缺血性损伤，但相关机制目前尚不清楚，可能与缺血诱导的酸中毒有关[12]。低血糖所致的脑损伤会进一步影响糖尿病患者的认知功能，老年1型糖尿病患者的严重低血糖与整体认知受损和语言领域认知受损均有关[13]。2022年美国糖尿病协会(American Diabetes Association, ADA)大会上报告的一项meta分析结果表明，低血糖对患者认知功能的影响与认知领域的复杂性有关，功能越简单的大脑区域受损越严重[14]。此外，糖尿病低血糖可能影响儿童大脑发育，发生过严重低血糖事件的1型糖尿病患儿可出现大脑枕叶/顶叶白质体积的明显减少(均P<0.05)[15,16]。 糖尿病低血糖还可能影响患者免疫反应。患者发生低血糖期间可出现血液循环中促炎性的CD16+单核细胞比例增加，吞噬性的CD14+单核细胞比例降低，且单核细胞释放的肿瘤坏死因子α和白细胞介素-1β水平升高[17]。 糖尿病低血糖的疾病负担严重影响了患者的生活质量，可能使患者及其照护者产生焦虑、恐惧和无助等负面情绪，进一步增加糖尿病患者的医疗成本。
三、糖尿病低血糖的病理生理学
健康人体内的血糖水平在正常范围内(3.9~6.1 mmol/L)下降时，机体的第一反应为抑制胰岛素分泌[18]。若血糖水平下降至低于正常范围，机体则释放反向调节激素——胰升糖素，进而激活肝糖原分解和糖异生等；随着血糖持续下降，机体还会释放肾上腺素、皮质醇和生长激素，以进一步维持血糖正常[18]。糖尿病患者则由于上述调节功能受损而更容易发生低血糖事件：(1) 1型糖尿病患者应用外源性胰岛素对血糖下降不会出现调节反应；同时1型糖尿病患者因失去正常的胰腺α细胞反应而缺乏胰升糖素，其反向调节机制受损；且1型糖尿病患者可因β细胞量下降导致α和β细胞之间的旁分泌相互作用逐渐丧失，胰升糖素进一步下降[19,20]；(2) 2型糖尿病患者发生低血糖主要基于反向调节机制的受损，患者的胰升糖素、生长激素和皮质醇反应均可能减弱[19]；(3)1型糖尿病和2型糖尿病低血糖的病理特征还包括释放反向调节激素的葡萄糖阈值降低[20]。
四、糖尿病患者低血糖风险的多种危险因素
多种危险因素均可能增加糖尿病患者的低血糖风险，包括年龄(老年患者)、饮食与运动、合并症、既往低血糖发作史、降糖治疗、合并用药、血糖监测不充分等。合并肝、肾脏功能受损的糖尿病患者的葡萄糖释放能力降低，低血糖风险增加。妊娠和哺乳也会增加糖尿病低血糖的发生风险，患有1型糖尿病的孕妇在早期妊娠过程中的严重低血糖发生率比妊娠前一年高3~5倍[21]。在降糖治疗中，药物给药不当，如给药剂量、时间或治疗方案错误等，均可导致低血糖的发生。 有国外研究报道显示，在因低血糖而急诊入院救治的糖尿病患者中，1型糖尿病患者发生的低血糖大多是由饮食不当所引起的；而2型糖尿病患者发生低血糖的原因依次为药物使用过量/不规范使用、饮食不当以及过量饮酒等[22]。酒精摄入可引起胰岛素分泌增加以及肝糖输出障碍，而空腹运动、运动时间过长、运动强度过大等也会导致体内葡萄糖水平下降而诱发低血糖。
五、关注糖尿病低血糖的临床管理
1．糖尿病低血糖临床管理现状：
很多低血糖的发生是难以预测的，任何糖尿病患者都有可能随时随地发生低血糖[2]，大多数低血糖事件发生于院外。CRASH研究[23]发现80%~87%的严重低血糖事件发生在家中，而仅有10%左右的患者被送往医院救治。此外，目前的救治手段如葡萄糖静脉输注等，需要专业的医疗护理人员施救，尚不能完全满足院外急救的需求。基于此，通过干预措施来预防和治疗低血糖愈发受到重视。 2．应注意糖尿病患者低血糖的预防：
(1)识别低血糖高危患者：临床医生有必要准确识别低血糖高危患者，以便制定个体化的降糖管理方案。国内外近年来也研发了多种低血糖风险预测模型，如基于空腹胰岛素、空腹血糖和总治疗时间3个变量的简易预测模型[24]、数据驱动模型和简单低血糖风险评分[25]等，均显示出相对良好的预测效果。(2)加强血糖监测：应用持续葡萄糖监测(continuous glucose monitoring, CGM)技术不仅能有效改善糖尿病患者的血糖控制，同时也能降低低血糖的发生风险[26,27]。患者使用CGM后的目标范围内时间(time in range, TIR)、低血糖时间、每周发生低血糖事件次数、平均血糖值和变异系数均有明显改善[26]。CGM评估指标包括平均葡萄糖水平、高血糖时间、低血糖时间、目标血糖时间等，能够提供实时血糖数据，部分CGM还具有低血糖预警功能，有助于评估降糖方案的效果和减少低血糖的发生。因此CGM技术的应用对于反复发作或持续性低血糖患者具有一定意义。(3)选择合适的降糖方案：降糖方案应用不当可能导致低血糖的发生，因此对于低血糖高危患者应选择低血糖风险较低的药物。口服降糖药物中，低血糖多见于使用胰岛素促泌剂治疗的患者。二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮，以及新型降糖药物如胰升糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)、二肽基肽酶4抑制剂(DPP-4i)和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT-2i)等单药使用低血糖风险相对较低[28]。单药使用时低血糖风险较低的药物用于药物联合方案中时仍须警惕低血糖风险[28]。此外，使用胰岛素治疗的患者也是低血糖的高风险人群[29]，未来胰岛素的临床使用可考虑选择新型长效、超速效胰岛素类似物，以降低低血糖风险[30]。(4)加强健康教育：健康教育是预防和治疗低血糖的重要措施之一，应对糖尿病患者进行充分的低血糖风险教育，包括合理饮食，规律运动，较长时间运动时须补充含一定量热卡的食物，合理使用降糖药物以及患者对低血糖的警醒，提醒患者随身常备用碳水化合物类食品，避免酗酒及空腹饮酒等。 3．糖尿病低血糖的治疗：
低血糖的常规治疗流程可参考2022年ADA发布的糖尿病诊疗标准以及《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》等指导规范，目前国内外均推荐血糖<3.9 mmol/L且意识清楚的患者口服补充葡萄糖(15~20 g)，并每15 min监测1次血糖，根据血糖纠正情况对症处理[3,28]。 (1)严重低血糖的治疗：对于伴有意识障碍的严重低血糖患者应给予50%葡萄糖液20~40 mL(静脉注射)或胰升糖素0.5~1.0 mg(肌内注射)。不管何种情况均应每15 min监测血糖1次。若低血糖未得到纠正应持续静脉注射5%或10%葡萄糖，甚至加用糖皮质激素。伴有意识障碍的患者低血糖纠正后应监测血糖24~48 h[28]。 (2)目前临床可使用的严重低血糖的治疗药物：①胰升糖素。胰升糖素不仅能通过增加糖原分解来纠正低血糖，也可能通过增加蛋白激酶B(Akt)活性而激活其介导的信号通路，进而改善胰岛素敏感性，促进葡萄糖利用[31]。短期连续输注胰升糖素还可通过激活三磷酸肌醇受体1介导的多种作用刺激肝脏糖异生，并改善糖耐量受损[32]，这些作用促使胰升糖素得以广泛应用于低血糖的治疗。然而传统的胰升糖素注射剂(肌肉/静脉/皮下注射)在实际使用时存在一定的局限性。而在新型速效剂型的胰升糖素鼻用粉雾剂(nasal glucagon)与肌内注射制剂疗效评估的Ⅲ期非劣效临床试验中，胰升糖素鼻用粉雾剂在治疗1型糖尿病或2型糖尿病患者使用胰岛素引发的低血糖方面达到了预设的非劣效终点[33]。研究期间也没有患者因任何不良事件导致死亡或停药。该研究结果支持胰升糖素鼻用粉雾剂可作为严重低血糖的急救治疗[33]。2022年ADA年会公布的几项胰升糖素鼻用粉雾剂的最新研究数据显示，该药不仅可在成人及儿童严重低血糖患者中具有较高的治疗成功率(>98%)[34]，还可显著改善年轻的1型糖尿病患者参与社会活动的自由和因严重低血糖带来的痛苦[35]。总体上，胰升糖素鼻粉剂是一种安全、高效、便捷(无需注射)、可提高依从性的治疗选择，从而能够使处于危急状况下的低血糖患者得到及时救治。②胰升糖素类似物。Dasiglucagon是一种胰升糖素类似物，其在水性液体制剂中具有较好的溶解度和稳定性的特点。Dasiglucagon的Ⅲ期临床试验结果证明了该药能够迅速改善1型糖尿病患者的低血糖，接受Dasiglucagon、重组胰升糖素和安慰剂治疗的患者的血糖恢复中位时间分别为10 min、12 min和40 min[36]。基于此研究，该药已获批用于治疗6岁及以上儿童和成人糖尿病患者的严重低血糖，同时该药用于1型糖尿病的管理和治疗先天性高胰岛素血症的相关研究也正在积极探索中。③其他治疗。既往治疗低血糖的研究曾将钙通道阻滞剂、二氮嗪或生长抑素类似物等药物用于胰岛细胞瘤/胰岛增生或减肥术后等疾病/状态，以缓解高胰岛素血症或抑制胰岛素分泌，并预防低血糖的发生[37]。但由于在糖尿病低血糖中的应用缺乏高质量证据支持，因此临床应用时应权衡利弊。治疗低血糖时也应关注低血糖相关并发症的处理。
六、目前存在的问题
1．特殊人群的低血糖处理：
特殊人群如老人、儿童和妊娠糖尿病患者的低血糖处理在糖尿病管理中不容忽视，但目前针对这些人群的规范处置并不理想。老年糖尿病患者肠促胰素分泌减低，肝糖原储存和释放功能减弱，同时自身调节低血糖的能力下降，此外老年患者往往伴有肝肾功能减退且服用多种药物，因此在糖尿病治疗过程中更易出现低血糖。首先推荐宽松的血糖控制目标，使用低血糖风险较低的药物，此外选择治疗方案时，还需要考虑衰弱、认知功能、肝肾功能等因素影响，通过改变用药方案或使用CGM减少严重低血糖发生率。老年糖尿病低血糖患者可参考《中国老年糖尿病诊疗指南(2021年版)》的建议制定个体化的治疗方案[38]。发生低血糖时应及时监测血糖，纠正低血糖后须仔细分析诱因，增加血糖监测频率，调整治疗方案。 2．低血糖后葡萄糖再灌注脑损伤：
中枢神经系统是低血糖损害的主要靶器官。当血糖为1.5~2.8 mmol/L时，可出现认知障碍、局部神经功能损伤或神经元坏死、凋亡等表现；当血糖<1.5 mmol/L时，可出现不可逆神经元坏死、昏迷等严重后果[39]。低血糖发生时，纠正血糖水平对减轻脑损害、恢复脑功能非常重要，但是研究发现低血糖发生后给予升糖过程中出现了比低血糖期间更严重的神经元死亡[40]。动物实验显示诱导低血糖后给予静脉输注葡萄糖的过程中，大脑皮层坏死细胞会在血糖逐渐升高的过程中仍不断增加，血糖升高越快对大脑的损伤越明显[41,42]。因而学者提出'葡萄糖再灌注脑损伤'的概念。这种损伤的发生可能与葡萄糖灌注后激活氧化应激、自噬功能受损、诱导细胞凋亡、钙离子超载、钙蛋白酶的激活、聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶-1水平降低、α-酮戊二酸脱氢酶含量减少等有关。目前对于治疗低血糖校正血糖速度并没有明确的界值，但是相比较于迅速纠正低血糖甚至造成高血糖，逐渐纠正低血糖更有助于减轻葡萄糖再灌注损伤，而减少葡萄糖再灌注脑损伤的根本预防措施是避免低血糖的发生。 3．低血糖时的脑功能保护研究及进展：
降低体温以降低代谢和能量消耗有利于减少大脑损伤，低温神经保护策略可能具有一定临床价值[43]。在临床前研究中，对发生严重低血糖的大鼠补充β-羟丁酸125~150 mg/kg可能具有保护低血糖状态下神经元的作用[44]。而在预防脑损伤的临床研究进展中有证据显示，在出生后48 h口服葡萄糖凝胶用于治疗新生儿低血糖有助于低血糖事件的纠正，并降低神经功能残疾的风险[45]。升高乳酸水平可能增强1型糖尿病患者低血糖期间的脑血流量并降低丘脑的脑血流量反应[46]。研究显示GLP-1Rs在大脑中广泛表达在神经元，星形胶质细胞和小胶质细胞上[47]。GLP-1R的激活会启动细胞内cAMP/蛋白激酶A(PKA)/cAMP反应元件结合蛋白(CREB)和磷酸肌醇3激酶(PI3K)/Akt通路，而这两种途径都涉及神经保护[48]。动物和临床研究显示度拉糖肽和艾塞那肽在阿尔茨海默病小鼠和帕金森病患者中有神经保护作用[49,50]，GLP-1RAs在低血糖状态下是否具有确切的脑功能保护尚有待研究。 4．尚未解决的问题和研究热点：
如何加强患者血糖自我管理，如何准确预测糖尿病低血糖的发生，如何实现个体化的最佳血糖控制、降低低血糖发生率，如何有效预防和改善低血糖并发症，救治低血糖时怎样预防或减少葡萄糖再灌注性脑损伤等问题，在现阶段的临床实践中均面临着挑战。聚焦于更适合不同场景的低血糖预测模型、更安全有效的降糖药物的研发及低血糖治疗新药的开发和低血糖脑损伤机制等方向的研究也开始在糖尿病管理领域备受关注。
七、总结与展望
糖尿病患者易发生低血糖，且严重低血糖事件在临床实践中的发生率可能比研究数据所示的更高。低血糖不仅影响血糖达标，也增加了多方面的危险与负担。因此，在糖尿病的管理中有必要加强对低血糖风险的重视，兼顾降糖效果与及时发现、控制低血糖的发生发展。随着研究进展，CGM血糖监测技术和新型胰升糖素鼻用粉雾剂在低血糖的管理中已展现出了积极的作用，有助于及时发现和救治低血糖，尤其是危急的严重低血糖。在此基础上，未来也期待能有更多的安全降糖新药研发和预防低血糖损害(尤其是心血管疾病和认知障碍相关)等方向的研究探索。
参考文献 （略） 
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