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著名学者王国维提出人生三大境界： “昨夜西风凋碧树，独上高楼，望尽天涯路”； “衣带渐宽终不悔，为伊消得人憔悴”； “众里寻他千百度，蓦然回首，那人却在灯火阑珊处”。 境界的提升不仅在思想上，更在于行动上。作为放射科医生，在工作中也应完成从表面现象的观察到深层次原因的探究。  图1为腔隙灶，图2为脑白质高信号 （图片来源：清华大学附属垂杨柳医院） 这两幅图像的诊断对放射科医生而言轻车熟路，都属于脑小血管病变，在基层医院也屡见不鲜。但大家是否思考过外在影像表现的背后是什么？能否通过现有的影像手段推本溯源？ “神经血管单元”功能异常在脑小血管病变的发病过程中起主要作用。“神经血管单元”起主要作用的是血脑屏障（blood-brain barrier, BBB），但BBB在常规MRI上无法显示。 今天我们介绍一种定量磁共振成像方法，动态对比增强MRI（Dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI），可以间接窥视看似神秘的“血脑屏障”。 一 BBB的组成及基本功能 在探究BBB之前，我们先认识一下BBB到底是什么？有哪些特殊的功能？ BBB：指脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障，具有三层结构[1]： ① 连续毛细血管内皮及细胞间的紧密连接； ② 完整的基膜、周细胞； ③ 星形胶质细胞脚板围成的神经胶质膜。  图3.完整的BBB示意图。BBB由毛细血管内皮细胞及细胞间紧密连接、基底膜和星形细胞脚板三部分组成。管腔内所示为钆对比剂。 （图像来自参考文献2） BBB功能[1] BBB具有选择通透性，能够阻止某些物质由血液进入脑组织，使脑组织较少受到循环血液中有害物质的损伤，保持内环境的基本稳定。 当脑内病变显著破坏血脑屏障时，比如脑肿瘤、脑梗死、多发性硬化等，大分子蛋白会通过血脑屏障进入脑组织及脑脊液，增强MRI扫描可见钆对比剂外渗至组织间隙，呈强化表现（图2）。 但当血脑屏障通透性轻微增加时，很难通过常规MRI增强扫描观察到信号强度的变化，因此需要更加准确的定量方法来评估。  图4.所示为BBB受损后表现示意图，可见毛细血管内皮细胞损伤、细胞间紧密连消失、基底膜增厚、周细胞损伤脱落、星形细胞脚板脱离。毛细血管腔内钆对比剂渗漏至组织间隙 （图像来自参考文献2） 二 钆对比剂对MRI信号的影响 当BBB损伤时，静脉注射的钆对比剂（GBCA）可以通过破坏的BBB在血管外细胞外间隙内缓慢积聚，钆离子为强顺磁性物质，可以引起周围组织的T1弛豫时间明显缩短，使T1WI信号增高，从而增加组织的对比。 下图所示为对比剂（黄色区域）进入血管内及血管外组织间隙的示意图。  图5.A图中下方血管BBB完整，对比剂主要在血管内，对周围组织T1值影响较小；上方血管提示肿瘤细胞严重破坏BBB，大量对比剂进入组织间隙（红箭头），降低周围组织T1弛豫时间，增高T1信号强度（B图），常规MRI扫描呈强化表现，同时降低T2*信号强度（C）。 （图片来自参考文献3） 三 血脑屏障与脑小血管病变的关系 目前普遍认为血管内皮功能障碍在小血管病变的早期发展中具有重要作用。 其中血脑屏障的完整性作为重要的靶点，在脑组织损伤的发展过程中具有重要的病理生理功能，在评估小血管病变的治疗方面也具有潜在的价值，神经血管单元示意见下图[4]。  图6. 箭头所示为钆对比剂（GBCA）从毛细血管内的血浆间隙进入血管外细胞外间隙。单位组织体积和单位毛细血管血浆对比剂浓度的渗透率用渗透性-表面积乘积描述（PS）。这种BBB通透性轻微的增加很难通过常规MRI方法检测出来。 （图片来自参考文献4） 四 DCE-MRI的成像的 理论基础和成像方法 DCE-MRI可作为一种定量的MRI方法来评估脑小血管病变或其他原因所引起的BBB轻微渗漏的程度，也是目前认为评价BBB渗漏率最先进、最有前途的MRI技术[4]。 下面我们介绍一下DCE-MRI的基本原理。 基本原理 我们将钆对比剂作为标志物，通过计算一定时间内钆对比剂从毛细血管内穿过BBB进入组织间隙而引起组织间隙内对比剂浓度的变化，来推测BBB的通透程度。 静脉注射对比剂后，顺磁性钆对比剂（GBCA）通过破坏的BBB在血管外细胞外间隙内缓慢积聚，引起组织的T1弛豫时间缩短，T1WI信号增高，通过MRI扫描可以检测到这种信号强度的变化。 信号增强的幅度与组织内对比剂的浓度呈线性关系，因此，通过T1信号强度-时间曲线可以得到组织内对比剂浓度-时间曲线，组织内对比剂浓度随时间变化的关系，也反应了BBB通透性的程度。下图即为基于DCE-MRI测量所得不同脑组织的时间-信号曲线。  图7. 基于DCE-MRI测量所得不同区域脑组织的信号-时间曲线。NAWM：相对正常脑白质；WMH：脑白质高信号；DGM：深部灰质；RSL：近期梗死灶；SS：上矢状窦。 （图像来自参考文献6） 一般来说BBB破坏越严重，GBCA漏出越多，组织间隙浓度越高，T1WI信号越高。DCE-MRI正是利用这点，注射对比剂后重复采集多个时间点的MRI图像，定量评估BBB通透性[4,5]。 在数据处理过程中，需要使用血管输入函数及药代动力学模型，以获得BBB的渗漏率、脑血浆容积分数以及其他的生理学指标。DCE-MRI对BBB破坏的定量分析依赖于药代动力学模型的应用，将DCE-MRI中的信号强度信息转化为对比剂浓度信息是后处理的关键。  图8. 为脑小血管病变患者的DCE-MRI成像，图像显示为GBCA在血浆（Cp蓝色）、脑白质（Ct，黑色）的浓度随时间变化趋势，以及拟合的药代动力学模型（Patlak模型，黑色虚线）。通过测量GBCA在血浆（血管输入函数）和组织内的浓度，使用药代动力学模型，进而计算出血浆容积分数（Vp）和渗透性表面积乘积（PS） （图像来自参考文献4） 操作流程： 1 数据采集，通常为增强前的序列扫描 2 增强前组织的T1值的测量，选择合适的T1 mapping序列 3 注射造影剂进行对比增强扫描，观察造影剂在组织内的积聚情况 4 选择适当的药代动力学模型进行数据处理 5 获得需要评价的定量参数  图9. DCE-MRI的操作步骤。 （图片来自参考文献1） 存在问题： 尽管基于DCE-MRI对脑小血管病变BBB的评价得到相对一致性的结论，但测量结果取决于MRI数据采集及图像处理方法等多个方面，目前对BBB渗漏程度的结果分析也缺乏统一的标准，这将影响不同研究之间的数据对比以及对BBB通透性评价的可靠性。因此，有必要对DCE-MRI的操作规范进行统一。 五 DCE-MRI对脑小血管病变 BBB通透性的临床评价 研究发现，BBB的通透性增加与脑白质高信号和脑小血管病变总负荷呈正相关，并且BBB的通透性增加显著的患者，长时间随访后脑功能恢复较差[4]。 BBB渗漏可以导致脑组织损伤，促进小血管病变的发展，并影响预后。通常在WMH（脑白质高信号）病变周围相对正常的白质区检测到BBB的高渗透率[7]。 另外，神经毒性物质可以通过受损的BBB进入皮层或海马，引起认知功能下降[8]。  图10. 71岁，女性6周前急性腔隙性脑梗塞。A图为PS图（unit/min），伪影较明显。B图为A图平滑处理后的图像，表现为左侧放射冠梗死区BBB相对较明显的渗漏，另外左侧脑室旁相对正常的白质区可看到BBB轻微渗漏，C图是左侧脑室旁相应区域脑白质信号正常 （图像来自参考文献4）  图11. A.B图分别为同一患者左侧枕叶脑梗塞后47小时及5天后的KTrans图。提示5天后BBB渗透率显著增高，范围扩大 （图像来自参考文献9） 六 总结 DCE-MRI是目前最具有应用前景的一种无创观察BBB通透性的影像学检查方法，脑小血管病变又为临床常见疾病。作为基层医院放射科医生，无论从临床还是科研方面，都可以尝试使用这种定量MRI方法对脑小血管病变进行评价。 然而，该技术在数据采集和分析方面有一些差异性，也导致测量结果的不同。因此，非常有必要通过推荐的数据采集和处理方法，以更客观的评估不同研究结果的诊断效能和临床价值。 撰稿专家：郑作锋 副主任医师 参考文献： 1. Rajikha Raja, et al; MRI measurements of Blood-Brain Barrier function in dementia: A review of recent studies.Neuropharmacology 2018 05 15;134(Pt B):259-271 doi:10.1016/j.neuropharm.2017.10.034 2. Audrey Chagnot, et al. Magnetic Resonance Imaging of Blood-Brain Barrier permeability in Dementia.Neuroscience 2021 10 15;474:14-29 doi:10.1016/j.neuroscience.2021.08.003 3. C Chad Quarles, et al. Imaging vascular and hemodynamic features of the brain using dynamic susceptibility contrast and dynamic contrast enhanced MRI.NeuroImage 2019 02 15;187:32-55 doi:10.1016/j.neuroimage.2018.04.069 4. Michael J Thrippleton, et al Quantifying blood-brain barrier leakage in small vessel disease: Review and consensus recommendations.Alzheimer's & dementia : the journal of the Alzheimer's Association 2019 06;15(6):840-858 doi:10.1016/j.jalz.2019.01.013 5. 蔡王莉, 魏小二, 李文彬. 动态对比增强MRI评价脑外伤后血脑屏障破坏的现状及进展[J]. 生物医学工程与临床, 2015(5):5. 6. Anna K Heye, et al. Tracer kinetic modelling for DCE-MRI quantification of subtle blood-brain barrier permeability.NeuroImage 2016 Jan 15;125:446-455 doi:10.1016/j.neuroimage.2015.10.018 7. Eric E Smith, et al Harmonizing brain magnetic resonance imaging methods for vascular contributions to neurodegeneration.Alzheimer's & dementia (Amsterdam, Netherlands) 2019 Dec;11:191-204 doi:10.1016/j.dadm.2019.01.002 8. Axel Montagne, et al. Imaging subtle leaks in the blood-brain barrier in the aging human brain: potential pitfalls, challenges, and possible solutions.GeroScience 2022 06;44(3):1339-1351 doi:10.1007/s11357-022-00571-x 9. Kersten Villringer, et al. DCE-MRI blood-brain barrier assessment in acute ischemic stroke.Neurology 2017 Jan 31;88(5):433-440 doi:10.1212/WNL.0000000000003566 马根维显® Magnevist® 简明处方 【药品名称】 通用名称: 钆喷酸葡胺注射液 商品名称: 马根维显® Magnevist® 英文名称: Gadopentetic Acid Dimeglumine Salt Injection 【成份】本品活性成份为钆喷酸二葡甲胺 【适应症】用于诊断，仅供静脉内给药。颅脑和脊髓磁共振成像（MRI）；全身磁共振成像（MRI），包括面部颅骨、颈部、包括心脏的胸腔及腹腔、女性乳腺、盆腔和主动性及被动性运动肢体，及全身血管成像。 【用法用量】 马根维显®仅供静脉内注射。剂量应依据年龄，体重，临床情况和检查目的进行调整。尽可能使用最低批准剂量。详见说明书。 【不良反应】在接受本品的患者中最常见的药物不良反应为恶心、呕吐、头痛、头晕、注射部位反应（如疼痛，发冷，发热）。严重和危及生命的反应及死亡也曾被报告过。迟发性过敏反应罕见。详见说明书。 【禁忌】 对钆喷酸葡胺注射液的任何成份过敏者；慢性重度肾功能损伤患者（肾小球滤过率GFR <30 mL/min/1.73m2）；急性肾功能损伤患者 【注意事项】 不建议鞘内给予钆喷酸葡胺注射液。 含钆对比剂(GBCAs)会增加药物清除功能受损患者发生肾源性系统性纤维化（NSF）的风险。对于这些患者，应避免使用GBCAs，除非必须为提高诊断的可信度且不能通过非对比增强MRI或其它方法获得。在慢性、重度肾功能损伤（GFR < 30 mL/min/1.73m2）患者以及急性肾功能损伤患者中，GBCA引起NSF风险最高。这些患者不要给予钆喷酸葡胺注射液。对于慢性、中度肾功能损伤（GFR 30- 59 mL/min/1.73m2）患者的风险较低，对于慢性、轻度肾功能损伤（GFR 60- 89 mL/min/1.73m2）患者，即便有风险也很小。 对于已知对钆喷酸葡胺注射液或其任何成份过敏的患者，必须非常慎重评估风险/收益。在有既往对比剂过敏反应史；支气管哮喘史；其它过敏性疾病史患者中使用本品，发生超敏反应的风险性会升高。与其它对比增强诊断过程一样，建议对患者进行术后观察。 本品不能应用于慢性重度肾功能损伤患者（肾小球滤过率GFR <30 mL/min/1.73m2）及急性肾功能损伤患者。在肾功能损伤患者中曾发生过需要透析的急性肾衰或肾功能恶化，多在钆喷酸葡胺注射液注射后48小时内发生。急性肾衰竭的风险随对比剂剂量加大而增大。研究报道显示，多次使用GBCAs后可引起脑部信号强度增加，特别是在齿状核和苍白球，目前线性GBCAs相关报道较多，大环类GBCAs报道较少。脑部钆沉积的临床意义尚不清楚。为了最大限度地降低钆在脑部沉积相关的潜在风险，必须严格按照适应症和批准剂量使用。 使用钆喷酸葡胺注射液会增加癫痫或颅内病变的患者癫痫发作的危险。发生癫痫的不良事件发生概率为罕见。新生儿及婴幼儿所需的剂量应用手给药。关于更为详细的注意事项信息，请见产品说明书。 【药物分类】处方药 【药品上市许可持有人】 名称：Bayer Inc. 地址：2920 Matheson BLVD East, Mississauga, Ontario, Canada, L4W 5R6 【生产企业】 企业名称：Bayer AG 生产地址：Mullerstrasse 178, Berlin-Wedding 13353，Germany 【分包装企业】 企业名称：拜耳医药保健有限公司广州分公司 生产地址：广州经济技术开发区友谊路103号 【说明书版本】 核准日期：2006年10月13日 修改日期：2021年10月30日 关于本产品完整的处方信息请参阅产品说明书。 |
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