「病例报告」表现为重症肺炎的肺豚鼠耳炎奴卡菌病一例

文章来源：中华结核和呼吸杂志2020,43(7):616-619

DOI：10.3760/cma.j.cn112147-20190731-00543

作者：严群锋 陈启江 孙正林 吉珉

单位：宁海县第一医院

摘要

豚鼠耳炎奴卡菌在奴卡菌中相对少见，由其引起的重症肺炎少见，现报道1例救治成功的表现为重症肺炎的肺豚鼠耳炎奴卡菌病的诊治过程及体会。本例患者起病急、进展快，迅速出现呼吸衰竭。下呼吸道标本涂片、培养联合宏基因组测序鉴定为豚鼠耳炎奴卡菌。给予抗感染、有创通气及血流动力学等治疗后，病情好转出院。

患者男，56岁，因'脑胶质母细胞瘤术后4个月，畏寒发热2 d'于2019年4月5日收入我院。患者因'头晕1年余'于2018年12月1日行头颅增强MRI检查，结果示左侧枕顶叶占位性病变，大小为6.3 cm×4.0 cm×4.7 cm。2018年12月7日在上海某院行开颅手术，术后病理诊断为'胶质母细胞瘤'，异柠檬酸脱氢酶-1部分阳性。术后服用丙戊酸钠预防癫痫发作。2019年1月4日开始同步放化疗（放疗总剂量54戈瑞/27次；化疗为口服替莫唑胺胶囊140 mg，1次/d）。2月19日出现全身皮疹并逐渐加重，考虑为药物引起的史蒂文斯-约翰逊综合征（丙戊酸钠可能性大，替莫唑胺不除外），在2月25日开始静脉滴注甲泼尼龙40 mg，2次/d，病情好转后逐渐减量，至3月27日改为甲泼尼龙12 mg，1次/d。4月3日晚突发寒战、发热，体温高达39.0 ℃，咳嗽、咳痰及胸闷不明显。4月4日上午出现阵发性上腹痛，伴恶心、呕吐2次，当晚至我院急诊，未吸氧脉搏血氧饱和度（SpO₂）为81%，体温37.1 ℃，脉搏为115次/min，呼吸22次/min，血压为94/65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），右上腹可疑压痛。血白细胞计数为9.35×10⁹/L，中性粒细胞占0.82，淋巴细胞占0.16，血红蛋白为98 g/L，血小板计数为88×10⁹/L；白蛋白为26.3 g/L，尿素氮为10.9 mmol/L，肌酐为113 μmol/L；D-二聚体为11.9 mg/L；血气分析（鼻导管吸氧2.5 L/min）：pH值为7.46，PaCO₂为28 mmHg，PaO₂为64 mmHg，乳酸为1.5 mmol/L；腹部CT未见明显异常，肺部见右肺中叶外侧段实变及双肺间质渗出（图1），考虑为双肺间质性炎症，给予哌拉西林/他唑巴坦4.5 g，3次/d及左氧氟沙星0.5 g，1次/d静脉滴注，未见好转。4月5日行腹部CT血管成像（CT angiography，CTA）：肠系膜动脉CTA未见明显异常，右下肺部分血管可疑充盈缺损，床旁心脏超声未见明显异常，射血分数为60%。拟诊'肺栓塞''双肺间质性炎症'收入院。

图1全腹部CT可见右肺中叶胸膜下实变及双肺间质改变（腹部CT所能显示的最上一个层面）

图2~4胸部CT示双上肺间质性渗出，部分呈铺路石征改变，左上肺小空洞，右中叶外侧段贴近胸膜的实变，右侧少量胸腔积液

图5吸痰涂片见革兰阳性、着色不均的、串珠样、呈90°分枝状的细长菌丝 革兰染色 高倍放大

图6吸痰涂片见弱抗酸阳性、着色不均的、串珠样、呈90°分枝状的细长菌丝 弱抗酸染色 高倍放大

图7原始痰标本纯化后培养的菌落图（培养48 h）：表面干燥、皱褶，呈灰白色小点状菌落

图8宏基因组测序结果

图9胸部CT示双肺渗出较前吸收，右中叶实变吸收后转变为空腔样结构

图10肺动脉CTA重建示左肺动脉干、右下肺动脉栓塞

图11，12胸部CT示双肺渗出已吸收，遗留左上肺薄壁小空腔，右中叶实变吸收后残留淡薄斑片影

患者在行脑胶质母细胞瘤术前有高血压史2年，术后未再出现高血压状态。

入院查体：体温36.5 ℃，呼吸20次/min，脉搏109次/min，血压为95/61 mmHg，用高流量呼吸湿化治疗仪（氧浓度为67%，流速45 L/min）的情况下SpO₂为93%，精神萎靡，双肺呼吸音稍粗，双下肺背侧可闻及细湿性啰音，腹软，右上腹部可疑压痛，余腹部无压痛，双下肢无水肿，全身皮肤未见皮疹、瘀斑及瘀点。左侧肢体肌力Ⅴ级，右上肢肌力Ⅲ级，右下肢肌力Ⅰ级。实验室检查：血白细胞计数为4.30×10⁹/L，中性粒细胞占0.85，淋巴细胞计数为0.52×10⁹/L，血红蛋白为80 g/L，血小板计数为98×10⁹/L；ESR为111 mm/1 h；D-二聚体为6.1 mg/L；降钙素原为7.1 μg/L；肝酶检查未见异常，白蛋白为21.6 g/L，尿素氮为11.1 mmol/L，肌酐为103 μmol/L，乳酸脱氢酶为672 U/L，超敏C反应蛋白为145 mg/L；N端脑钠肽前体（NT-proBNP）为370 ng/L（参考值：5~263 ng/L）；肌钙蛋白I为0.03 μg/L。血培养、咽拭子甲型及乙型流感病毒抗原及核酸、血巨细胞病毒核酸、EB病毒核酸均阴性。呼吸道病原体抗体联检、肺炎支原体抗体、1，3-β-D-葡聚糖（G试验）、半乳甘露聚糖（GM试验）检测均为阴性。4月5日胸部CT示双肺弥漫性病变，双肺上叶肺气肿伴肺大疱形成，双侧少量胸腔积液（图2，图3，图4）。

入院诊断：重症肺炎，Ⅰ型呼吸衰竭，低蛋白血症，肺栓塞？脑胶质母细胞瘤术后。继续高流量湿化氧疗，哌拉西林/他唑巴坦4.5 g，3次/d，左氧氟沙星0.5 g，1次/d静脉滴注及抗凝等治疗，但病情仍恶化。4月7日在高流量氧疗氧浓度为89%的情况下SpO₂为86%，尿量为1 250 ml（24 h输液量为1 600 ml），双下肺湿性啰音增多，行气管插管并转入ICU。入ICU后给予心电监护、留置胃管、机械通气，抗感染方案改为美罗培南1.0 g，1次/8 h静脉滴注；磺胺甲噁唑/甲氧苄啶（
trimethoprim-sulfamethoxazole，SMZ）0.96 g，3次/d鼻饲（入ICU时肾小球滤过率为50.7 ml/min），卡泊芬净50 mg，1次/d静脉滴注（首剂量为70 mg）；伏立康唑200 mg，1次/12 h鼻饲；更昔洛韦0.5 g，1次/12 h静脉滴注，甲泼尼龙80 mg，1次/12 h静脉滴注。入ICU时机械通气压力调节容量控制（pressure-regulated volume control，PRVC）模式（呼气末正压10 cmH₂0，呼吸15次/min，潮气量为480 ml，氧浓度100%）下，血压为68/54 mmHg，氧合指数为58 mmHg。给予去甲肾上腺素0.43 μg·kg^-1·min^-1微泵维持血压并尝试血流动力学治疗。维持血压在90/60 mmHg以上以保证组织灌注情况下，第1小时尿量约500 ml，待氧合状态改善，去甲肾上腺素剂量下调。经15 h处理后全天容量负平衡500 ml，去甲肾上腺素用量已降至0.09 μg·kg^-1·min^-1，血压回升，氧合指数升至125 mmHg，病情好转。

当晚吸出黄色痰液，镜检提示大量分枝状杆菌，奴卡菌可能性大（图5，图6，图7）。次日行床旁气管镜检查，取BALF送宏基因组测序（metagenomic next-generation sequencing，mNGS），并继续送涂片及培养。

BALF涂片、培养除奴卡菌外未见其他病原体。4月9日停用卡泊芬净、伏立康唑和更昔洛韦。4月11日mNGS结果示豚鼠耳炎奴卡菌的检出序列数为622（图8），白念珠菌的检出序列数为3，巨细胞病毒的检出序列数为14。因白念珠菌和巨细胞病毒序列数低认为不是致病菌。诊断为豚鼠耳炎奴卡菌引起的重症肺炎，继续使用SMZ和美罗培南，加用利奈唑胺600 mg，2次/d口服。

4月8日肌钙蛋白I及NT-proBNP开始升高，4月9日分别为17.3 μg/L和14.1 ng/L。多次心电图及心脏超声检查未见明显异常，排除急性心肌梗死，考虑为脓毒血症性心肌病所致。4月9日晚给予经肺热稀释与脉搏轮廓分析技术（pulse indicator continous cardiac output，PiCCO），提示心脏指数为3.25 L·min^-1·m^-2（参考值为3.0~5.0），全心射血分数为17%（参考值为25%~35%），舒张末期容积指数为799 ml/m²（参考值为680~800 ml/m²），胸腔内血容积指数为999 ml/m²（参考值为850~1 000 ml/m²），全身血管阻力指数为1 624 dyn·S·cm^-5·m²（参考值为1 200~1 800），血管外肺水指数为16.7（参考值3.0~7.0），肺血管通透指数为3.2 ml/kg（参考值1.0~3.0 ml/kg）。PiCCO提示存在明显肺水肿，可能为肺血管通透性增高所致，故在血流动力学监测下继续行容量负平衡治疗。

4月12日复查胸部CT双肺渗出较前吸收（图9），病情逐渐好转。4月14日氧合指数为196 mmHg，停用美罗培南，改为头孢哌酮/舒巴坦2.0 g，1次/12 h静脉滴注。4月15日痰标本中未再检出奴卡菌。4月16日脱机拔管，4月20日SpO₂为96%（鼻导管吸氧1 L/min）。

患者入院后多次查双下肢血管B超：右下肢股浅静脉、腘静脉血栓形成。4月21日肺动脉CTA示左肺动脉干及分支、右下肺动脉多发栓塞（图10）。肺栓塞诊断明确。

2019年5月2日因利奈唑胺费用高，将抗感染方案改为口服SMZ 0.96 g，3次/d联合莫西沙星0.4 g，1次/d。5月17日带药出院。6月25日复查胸部CT示病变明显吸收（图11，图12）。随访至今病情未复发。

讨论

本例为中年男性，发病前4个月内有脑肿瘤手术、放化疗及1个月余的糖皮质激素（激素）使用史，在激素减量过程中出现发热，胸部CT表现为右肺实变伴双肺间质渗出，针对社区获得性肺炎常见病原体的抗菌治疗无效，病情迅速恶化，需要有创通气及血流动力学等治疗。下呼吸道标本涂片、培养联合mNGS鉴定出豚鼠耳炎奴卡菌，确诊为肺豚鼠耳炎奴卡菌病，同时合并脓毒性心肌病、肺栓塞，经积极治疗后好转出院。

奴卡菌是一大类革兰及弱抗酸染色阳性、大多有分枝的丝状需氧菌，以腐生方式广泛分布于自然环境中，主要引起免疫抑制患者的机会性感染，可累及肺、皮肤和脑等全身各个脏器，其中感染肺部的以星形奴卡菌复合群多见。豚鼠耳炎奴卡菌临床相对少见，1924年由Snijders从豚鼠的耳部感染中第一次分离，但直到20世纪60年代才陆续有感染人体的病例报道^[1]。2010年黄慧等^[2]报道的协和医院20年内26例奴卡菌感染中，只有1例是豚鼠耳炎奴卡菌。Huang等^[3]报道2009—2017年国内7个城市8家大型医院分离到的53株奴卡菌菌株中，豚鼠耳炎奴卡菌只有4株。台湾地区4家大型医疗中心1998—2010年收集的100株奴卡菌菌株中豚鼠耳炎奴卡菌只有2株^[4]。西班牙2005—2014年收集的1 119株奴卡菌菌株中豚鼠耳炎奴卡菌只有35株^[5]。其发病率较星形奴卡菌复合群低，原因可能是分布不如后者广泛，也可能是毒力低，但未有定论^[1]。

免疫功能正常且无结构性肺病基础的人群中奴卡菌感染少见，即使在免疫功能正常且有结构性肺病如慢阻肺、支气管扩张患者中，下呼吸道检出的奴卡菌也大都为定植菌。而免疫功能低下尤其是细胞免疫缺陷患者是肺奴卡菌病的高危人群。

奴卡菌引起的急性感染相对少见，影像学表现为肺部实变时，与常见的肺炎链球菌肺炎较难区分。亚急性、慢性感染的肺奴卡菌病可表现为单发或多发性结节、实变或肿块等，其内可有液化或坏死，也可形成空洞，引起周围播散，导致胸膜增厚、脓胸或直接侵犯胸壁^[6]，需与放线菌病、肺结核、肺癌、肉芽肿性血管炎等疾病进行鉴别。

奴卡菌属不同种间的药敏试验结果存在差异。在有条件的情况下可根据药敏试验结果进行治疗，如果条件不具备时也应鉴定到种。尚未鉴定到种而病情危重时，可先选用SMZ和（或）利奈唑胺。豚鼠耳炎奴卡菌对SMZ部分敏感，对利奈唑胺、喹诺酮类及阿米卡星敏感，对阿莫西林/克拉维酸钾、三代头孢、碳青霉烯类等药物基本不敏感（与星形奴卡菌复合群不同，几乎包括所有的β-内酰胺类药物）^[7]。豚鼠耳炎奴卡菌对SMZ的药敏试验结果文献报道不一，Lerner^[8]认为体内体外均耐药。而Schlaberg等^[9]及Hashemi-Shahraki等^[10]报道的29株和12株菌株体外均敏感。

表现为重症肺炎的肺豚鼠耳炎奴卡菌病少见且病死率高。2017年Liu等^[11]报道了1例四川省58岁棉农，因'发热、咳痰、气短1个月余'就诊，入院第6天确诊为豚鼠耳炎奴卡菌引起的重症肺炎，入院第13天死于严重呼吸衰竭。2018年Princess等^[12]报道了1例进行激素治疗的支气管哮喘患者，因'咳嗽伴间断高热15 d，气急1 d'就诊，确诊为'豚鼠耳炎奴卡菌重症肺炎合并恙虫病'，入院第7天死于'感染性休克、多脏器功能衰竭、念珠菌血症'。本例救治成功的关键可能为：（1）早期确诊，综合传统方法和mNGS可早期排除其他感染，但目前mNGS尚难以替代传统方法，目前仍需要多种方法相互补充和验证。（2）血流动力学治疗。应用去甲肾上腺素升压加利尿治疗时，应以尿量和去甲肾上腺素用量、血氧饱和度为观察指标。在肌钙蛋白、NT-proBNP升高后的PiCCO指导下进行更精准的治疗。

参考文献（略）