【热点话题】原料药中间体生产场地转移如何实现？

留在家里 2023-05-28 发布于浙江

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原料药中间体生产场地转移如何实现

——中间体生产场地转移问题的讨论

讨论场景：药品生产企业A有一个非无菌仿制化学原料药，总共5步合成反应，目前已批准。现由于种种原因，希望将前3步反应增加不同生产地址的另一个生产场地来生产，并且增加的生产场地属于B公司。问，该如何申报这个转移?

第一个前提，企业的诉求：

为什么要转移生产场地，理由太多就不多说了。刚刚说的这个场景，显然是原料药企业疼惜制剂客户，不想因为自己变更了生产场地造成别人要进行供应商变更的工作。但是，既然发生了变更，总是要进行科学合理的评估和研究的，制剂持有人也应当对变更前后的原料药的质量有自己的风险判断。

第二个前提，法规背景：

目前国内的药品生产监管法规中，药监部门不监管中间体的生产企业，它和化学品制造企业是一样的存在，至多在延伸检查的时候被查到；然而，起始物料是GMP的起点，也是注册申报的起点，中间体作为中间产品，当然在GMP管理范围，也在注册申报的工艺中。因此不存在中间体的生产场地转移问题，该问题本质就是原料药生产场地转移的问题。

我们先不管是否合规，想一下可能的路径和方式：

方式一：按变更原料药生产场地的中等变更，直接报省局备案

方式二：缩短反应路线，变更后将原来的中间体变成起始物料

方式三：A委托B生产前3步中间体

方式四：以B公司生产前3步中间体，A公司生产后2步，重新申报（登记）该原料药，A公司为登记的生产企业

然后我们从法规的角度看一下可行性：

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方式一：直接报变更备案

无论从什么角度看，方式一都是最优的选择，变更程度最低，变更成本最低，许可成本最低，也最不绕弯子。

看了这个场景，我们更能明白，为什么CDE终究将2019年原来一版药学变更指导原则中，原料药生产场地变更里那一套针对中间体的设置，给推倒重来了。

N-2步中间体变到另一个生产场地定为微小变更，把N-1步中间体变更定为中等变更，把最后一步的场地变更定为重大变更，某种程度上割裂了从起始物料开始的生产质量管理。该版征求意见稿是鼓励保证完整的生产质量管理的，但是，并不否定可以有部分工序生产场地变化，并且原料药的生产本来就很少从头到尾在同一栋楼里，微小变更所述的同一地址新建一个生产场所，往往也是针对某几步反应的生产场所。

方式一可行性主要考虑：

GMP符合性

起始物料是GMP管理的起点。转移后的生产场地是否是符合GMP的生产企业，如何开展质量管理，如何保证整个生产过程仍然符合GMP，是一个问题。

中间体生产单位的资质问题

经营范围是否包含中间体的生产销售。

质量体系管理为此所做的努力

由于A和B是两家企业，而该原料药的整个生产过程，从起始物料开始进入生产质量管理，因此，有一套有效的质量保证体系，完善的审计、验证的执行，是审评及监管方同意这套方案的前提。这需要厂家A的质量体系管理为此作出优秀的表现。

在监管方面需要和省级监管部门充分沟通，中间体不是一个药品监管部门的明确监管对象，但是一个GMP的药品生产企业B生产的中间体，是应当能够接受与药品同等生产质量要求的监管的。

方式一风险点：

这个方式虽然最优，但是仍存在风险。

第一，正式的药学变更指导原则尚未下发，目前我们手上仅有的信息是三个征求意见稿（《已上市药品药学变更技术指导原则》《已上市化学药品变更事项及申报资料要求》《化学药品变更受理审查指南》）和一个已发布的药品注册申报软件（2020版）（下图是申报软件补充申请表中的境内生产的化学药品的补充申请事项分类），但是由于正式版本尚未发布，随时存在变化的可能性。

第二，由于地方省级局监管的要求可能不同，在跨省去进行这类变更，面临和双方省级局沟通监管事项，也存在监管上一定的不确定性。

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方式二：中间体变起始物料

方式二涉及A厂家的重大变更——缩短反应路线。并且方式二还有各种花式的分支剧情。比如：

1）B厂家按药品生产质量管理规范，提供一套终点为中间体的、完整的生产研究验证、质量控制、稳定性等研究资料，供应A厂家作为起始物料。

2）该原料药整个生产过程全部变更到另一个生产场地，批准后，将B厂家生产的中间体作为A厂家生产原料药的起始物料。

3）B厂家向海外注册该中间体的DMF等，以一个成熟的经欧美认证的医药中间体，提供全套技术文件，作为A厂家的起始物料。

方式二的可行性主要考虑：

起始物料选择的合理性（ICHQ11）

变更后将原来的中间体变成起始物料，有可能不能符合ICHQ11对于原料药起始物料选择的原则。但是如果经逐条核对，结合优秀的质量控制，该起始物料的选择仍然符合Q11的要求的话，是有机会进行注册申报的。

完善的供应商管理和审计

在我国药品管理的对象里是没有“医药中间体”的，化学药品的管理只有药品、原料药。方式二的管理难点在于，起始物料的身份是一个化学品，对其管理和审计需要厂家A具有完善的供应商管理和审计体系，并能很好地执行。并且厂家B作为重要的起始物料供应商也是有被延伸监管和检查的可能性的。

方式三：A委托B生产中间体

方式四：A和B合作重新申报该原料药

方式三、四的可行性主要考虑

委托关系合规性

由于《药品生产监督管理办法》规定，经批准或者通过关联审评审批的原料药应当自行生产，不得再行委托他人生产。因此，批准后再委托，委托关系是不成立的。但是重新申报就不一样了，如果A可以把B纳入自己产品的生产质量控制体系，重新申报该生产工艺，理论上就不违背《药品生产监督管理办法》对这方面的规定。因此上述的方式三如果不是重新申报，是应排除的；方式四可以考虑。