课程笔记 |《女性生殖系统病理系列课程》第六讲

子宫颈原位腺癌（AIS）

子宫颈原位腺癌（AIS），HPV相关型

HPV18/16/45,  P16染色

AIS组织病理学特征

• 肿瘤性上皮代替了颈管表面和内部腺体的正常上皮。病变局限于先前存在的正常颈管上皮，因此仍保留了正常小叶结构。

• 肿瘤性上皮呈假复层柱状排列，胞质内黏液明显减少，某些病例仍可见明显的胞质内黏液残留。有时腺腔内可出现乳头结构，在病变腺上皮中看到核分裂象，特别是在腺腔面，核分裂象的出现至关重要，可作为与良性腺上皮病变鉴别的重要依据之—。

• 根据AIS的细胞学形态分为三种主要亚型：宫颈黏膜型、子宫内膜样型及肠型。透明细胞型、浆液型、腺鳞型、绒毛腺型及纤毛（输卵管）型等这些类型较为少见。出现颈管腺体的肠型分化几乎总是提示癌前病变或恶性病变，尽管核的恶性特征可能不易察觉。

• p16弥漫强阳性，Ki-67 增殖指数增高。ER通常阴性，而PR阴性更有特异性。

• 多数AIS是局灶性的，但有13%~17%的病例是弥漫或多灶性的，少数病例可以呈跳性的多灶分布。

病例1

• 201909957

• 施。。，女，31岁

• 发现宫颈赘生物约2cm，位于颈管内。

• 巨检：

  1.宫颈赘生物：灰红组织3.0*2.5*1.0cm，切面灰白，质硬。

  2.宫腔：暗红碎组织4*3*1cm。

P16

Ki67

CEA

Bcl-2

病理诊断： 

1.“宫颈”宫颈息肉，伴输卵管化生（和/或子宫内膜腺体）及腺体潴留。

免疫标记（I-1900318）：Bcl-2（2 ）， P16（灶 ），

CEA（-） ER（2 ）， CD10（部分腔缘 ）， Vim（ /-）， P53（野生型表达 ），Ki67（ 约3-5% ）。

2.“宫腔”增生期样宫内膜，伴子宫内膜息肉形成趋势。

AIS鉴别诊断

1. 输卵管化生，子宫内膜异位，中肾管残留，嗜酸性改变，A-S反应；

2.宫颈腺体不典型增生(endocervical glandular dysplasia,EGD）

1）具有细胞异型性，但不足以诊断AIS/HG-CGIN的病变，有时称为低级别宫颈上皮内病变（LG-CGIN）；腺上皮细胞轻-中度异型，胞质黏液减少，细胞核中度增大、深染，排列呈复层，可见核分裂象（每个腺体不超过2个），可见凋亡小体，但无筛状及乳头状结构；

2）虽然有相关的形态学描述，但其标准难以定义，因而诊断重复性差。这类病变仍难以与炎症等所导致的腺体不典型增生鉴别；

3） p16、Ki-67、ER及PR染色来协助诊断，当病变显示明确的p16弥漫阳性、Ki-67增殖指数高且缺乏ER、PR的表达，则认为是形态不够典型的AIS，临床仍可按照AIS处理；

3. AIS与早期浸润性腺癌的鉴别有时很困难

1）AIS 病变腺体局限在正常腺体的深度，不超过未受累的腺体隐窝，尽管局部可有乳头或灶性筛状结构，大部分腺体基本维持正常结构；

2）早期浸润性腺癌则往往出现旺盛的腺上皮出芽、广泛的筛状结构、腺体融合及宫颈表面的乳头状突起等。

子宫颈原位腺癌（AIS），非HPV相关型

1.细胞边界明显；

2.胞质嗜酸或泡沫状；

3.核异型轻-重度，可见核分裂和凋亡；

4.杯状细胞常见；

5.复杂腺体结构（筛状和乳头）有时可见，需要和叶状增生相鉴别

推荐意见

1. HPV和细胞学联合检测有助AIS的早期诊断。细胞学AGC伴HPV16/18阳性、其他类型高危HPV阳性伴有ACS-US或更严重的情况，转诊阴道镜活检和子宫颈管取样（推荐级别2A类）。

2. 诊断性锥切术的指征：

   ①子宫颈活检诊断为AIS；

   ②子宫颈活检取样阴性，但细胞学检查显示AIS或者AGC-FN；

   ③多次细胞学检查为AGC但活检结果阴性；

   ④ECC结果提示AGC但活检结果阴性

   诊断性锥切术需保持切除标本的完整性，避免标本碎片化（推荐级别1类）。

3. 具有生育要求的患者，锥切深度至少为10mm；无生育要求的患者，可以适当增加至18～20 mm；绝经的患者锥切深度应达到20～25 mm。锥切手术应进行切缘状态与ECC或ECB评估（推荐级别2A类）

4. 锥切后切缘阴性且无生育要求的子宫颈AIS患者，推荐补充行筋膜外全子宫切除术，二次或多次锥切切缘阳性，推荐行改良广泛性子宫切除术，同时评估淋巴结状态（推荐级别2B类）

5. 妊娠期AIS，有继续妊娠要求时，排除浸润性癌，每3个月1次阴道镜检查，禁行ECC。当高度怀疑浸润性癌，谨慎行子宫颈锥切手术，同时进行子宫颈环扎术。保留生育功能患者术后6个月行细胞学联合HPV检测及影像学检查，必要时转诊阴道镜活检及ECC或ECB。术后3年内应每6个月复查1次，无异常后调整为每年1次（推荐级别2B类）。

6. 无论是接受子宫颈锥切术或是子宫切除术的子宫颈 AIS患者，强调术后严密随访，告知术后病灶残留与疾病复发的风险，长期随访应坚持至少20～25年。子宫切除术术后2年内应每 6个月行 1次细胞学联合 HPV 检测及影像学检查，之后可调整为每年1次（推荐级别2B类）。

病例2

• 患者朱..，女，39岁。

• 主诉白带量增多2年，平素月经正常。

• 无腹痛，无同房后出血。

• TCT（SP21003054，2021-06-22）

• HPV阴性

第二次TCT（SP21004451，2021年7.23） 

近一周来外阴瘙痒，伴白带增多色黄，有异味。无腹痛等其他不适。

第一次组织学：202116393

2021年10月12日

阴道口脱落物（1.5*1.0*1.0cm） 

阴道流液3月余

第二次组织：2116393

TCT（-），HPV（-） 

2021年10月18号，阴道镜下活检。

宫颈4、7、10点和宫颈搔刮。

第一块

第二块

第三块

宫颈管搔刮

P16

Ki67

P53

CEA

Bcl-2

ER

Vim

CD10

病理诊断：

1.“宫颈4点”慢性宫颈内膜炎，伴部分黏膜上皮不典型性；

2.“宫颈7.10点”及“搔刮物”均示：腺癌，非HPV相关性。

免疫标记：

P16（-），Ki67（热点区约50% ），CEA（ ），P53（野生型 ），Vim （-），Bcl-2（-） ，CD10（-），ER（少量腺体 ）

3.等待根治标本

胃型粘液腺癌

• 仅占宫颈腺癌的 １％ ，该病的平均发病年龄仅为42岁。

• 该病患者临床症状常表现为水样白带和桶状宫颈，这与Peutz-Jeghers 综合征相关，约 50%该病患者具有STK11基因 （位于19p）突变。

• 典型组织学特征：腺样结构，浸润性粘液腺癌

  Kojima等在2007年确立了GAS的3条形态学诊断标准：

  （1）丰富的黏液性胞质；

  （2）透明或淡嗜酸性胞质、或有空泡；

  （3）有清晰的胞界。

幽门腺粘液标志物

（ HIK1083 和MUC6）

宫颈胃型腺癌及其谱系病变研究进展（《中华病理学杂志》）

病变谱系：

小叶状增生-不典型-原位-浸润性癌不同形态

• 随着HPV疫苗接种和筛查的有效普及，鳞癌和癌前病变大幅下降，腺癌尤其是非HPV相关性腺癌可能会占比上升。但现有筛查方法不能满足需求。

• 已有日本学者根据患者大量阴道排液的临床表现，研发应用宫颈分泌物检测幽门腺黏液的试剂盒，从而早期检出GAS。

• 总之，探求GAS的病因及发病机制，开发灵敏而特异、用于诊断与鉴别诊断的分子标志物，以及寻找相关的分子治疗靶点，是从本质上认识并治疗这种高度恶性宫颈肿瘤的终极目标。
  

Figure 8. Endometrioid adenocarcinoma. A, Deeply placed tumour without mucosal involvement based in the outer cervical wall [haematoxylin and eosin (H&E)]; B, high power shows columnar cells with open chromatin, eosinophilic cytoplasm and abundant tumour-infiltrating lymphocytes, resembling endometrial endometrioid adenocarcinoma H&E.

There was no evidence of carcinoma in the endometrium.This probably arose in a setting of endometriosis.

病例3

年龄：34岁 

性别：女 

一般病史：宫颈细胞学涂片检查发现有非典型腺细胞。患者进行了宫颈活检，结果如下图。

病理诊断：浸润性复层产黏液的癌(iSMILE)

讨论：iSMILE是一种最近描述的一种疾病实体，倾向于来自于高危型HPV感染期间宫颈移行带的胚胎细胞的转分化。

病变特征

1）浸润性癌

2）复层的柱状上皮组成，细胞核深染，有核分裂和凋亡小体 

3）在整个上皮内可见黏液空泡，但“富于黏液”和“少黏液”都可发生

4）STK11突变最近发现可见于40%（2/5）

鳞状分化：P63/P40

• 黏液分化可见于各种宫颈腺癌中，包括HPV相关和HPV非依赖型。

• 2017国际宫颈腺癌标准和分类(IECC)系统将形态学和病因联系起来：HPV相关性腺癌(HPVA)和非HPV相关性腺癌(NHPVA)。

• HPVAs被进一步分为普通性、绒毛腺性、黏液性NOS，黏液性肠型，黏液性印戒细胞性和iSMILE。

• 与其他HPVAs亚型相比，iSMILEs的无病生存期（DFS）和无进展生存期（PFS）也有所降低。

• NHPVAs被分为胃型、子宫内膜样、浆液性、透明细胞、中肾管性和浸润性NOS。

Silva分型体系

WHO( 2020) 女性生殖系统肿瘤分类在 HPVA子宫颈腺癌中推荐使用 Silva 分型体系：根据肿瘤细胞的侵袭模式结合转移的高危因素进行分级，具有更好的预后判断价值。

原位腺癌:肿瘤腺体局限于表面，呈分叶状分布。

A型侵袭性腺癌:腺的生长是浅表的，但腺密度明显增加，分叶结构不明确，提示非破坏性侵袭。

非破坏性宫颈内腺癌，观察者的模式诊断高度一致（8-9/9）。

B型侵袭性腺癌:不规则腺体和肿瘤芽产生于分化良好的腺体，但浸润性腺体呈碎片状，含有急性炎症；（b,c）浸润较深的肿瘤，多由分化良好的腺体组成，但伴有局灶性粘连增生和不规则浸润性腺体，高倍镜下最佳。

C型侵袭性腺癌:弥漫性破坏性侵袭，腺体明显复杂且不规则，呈筛状和乳头状结构；(e, f) 粘连增殖性间质中腺体细长成角;肿瘤边缘有肿瘤芽和单个细胞;淋巴血管也有侵犯

肿瘤体积很小，呈分叶状圆形腺体，与原位腺癌一致;

远离表面的位置，腺体略有分支，A型入侵？？

宫颈内腺癌的背景为明显的良性宫颈内黏膜，占一半以上颈部厚度;肿瘤位于良性宫颈内，但密度增加和局灶筛变，A？B?

在这些不能达成共识的不确定情况下，可以考虑无破坏性生长的宫颈腺癌

A?B?/C?

A?/B or C?

NHPVA预后更差

宫颈腺癌基本情况

1. 宫颈腺癌患者比宫颈鳞癌患者更加趋向年轻化,宫颈腺癌的预后较宫颈鳞癌更差。

2. 肿瘤分期、淋巴结转移、神经侵犯、恶性肿瘤家族史是影响宫颈腺癌预后的危险因素。

3. HPVA普通型腺癌的Silva C型患者的分期偏晚,更容易发生淋巴结转移,生存率更低。

宫颈病理体系课课程总结

一、鳞状细胞病变（从细胞学到组织学）

1）LSIL诊断鉴别诊断；

2）鳞化/HSIL累腺、萎缩/SILs；

3）正确合理应用P16/Ki67；4）锥切标本取材，新鲜标本固定。

二、腺上皮病变：

1）AIS诊断鉴别诊断，从细胞学到组织学；

2）胃型粘液腺癌的诊断、复层产粘液的癌；

3）HPVA腺癌分型。

说明：本文内容仅用于个人学习！