【原】宫颈原位腺癌临床病理特征及病例分享

明哥病理芳草地 2023-03-22 发布于山东

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病例分享：48岁，女性，宫颈活检。

图1：右侧一个正常腺体富含黏液，细胞核位于基底部，正常腺体下方可见鳞状上皮深染，极向紊乱，左侧腺体核深染，黏液分泌减少，呈复层。

图2：左侧腺体部分深染，黏液分泌减少，部分腺体苍白，富含黏液，但腺体扭曲，结构紊乱，视野中央可见部分腺体被鳞状上皮取代，上皮层次增加，结构紊乱，细胞异型明显。

图3：高倍镜下可见鳞状上皮结构紊乱，极性消失，失去成熟现象，细胞大小不一，异型明显，有鳞状上皮高级别上皮内病变伴累腺。

图4：腺体小叶轮廓存在，细胞假复层，粘液分泌减少，可见富含黏液的肠化。

图5：细胞复层，肠化明显，右侧腺体粘液分泌明显减少，可见凋亡和核分裂像，局部可见潘氏细胞化生。

图5：细胞复层及肠化明显，细胞核拉长，笔杆状，部分腺体粘液分泌明显减少，可见凋亡和核分裂像，局部可见潘氏细胞化生。

病理诊断：宫颈原位腺癌，伴高级别鳞状上皮内病变及累腺。

原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS)是一种上皮内病变，含有恶性形态的腺上皮，若不治疗，则有显著进展为浸润性腺癌的风险。

AIS与宫颈腺癌相似，绝大部分的宫颈AIS与HPV感染相关（几乎总是与高危型HPV有关，HPV16、18型最常见），平均发病年龄 40 岁左右，比浸润性宫颈腺癌的平均年龄提前10-15年。近年来其发病率呈逐渐升高趋势。大部分该病患者无症状或偶尔出现异常阴道流血。AIS多为宫颈癌常规筛查中偶然发现，检出率较低。

组织病理学特征：与HPV感染相关的普通型宫颈AIS可发生在宫颈任何部位的腺上皮，包括黏膜表层和深在的隐窝腺体，2/3以上的病例发生在宫颈的移行带，几乎所有的病例均累及宫颈表面上皮和腺体。在部分CIN病变或是浸润性鳞状细胞癌及浸润性腺癌的锥切标本中可以找到AIS病变。此外，在正常宫颈鳞化上皮或是SIL/CIN病变的下方也可出现AIS。少数情况下AIS可向上累及到宫颈管内3cm以上，甚至达到宫颈内口。多数AIS是局灶性的，但有13%~17%的病例是弥漫或多灶性的，少数病例可以呈跳性的多灶分布，病变腺体间为正常的腺体和（或）间质成分。

肿瘤性上皮代替了颈管表面和内部腺体的正常上皮。病变局限于先前存在的正常颈管上皮，因此仍保留了正常小叶结构。肿瘤性上皮呈假复层柱状排列，胞质内黏液明显减少，某些病例仍可见明显的胞质内黏液残留。有时腺腔内可出现乳头结构，在病变腺上皮中看到核分裂象，特别是在腺腔面，核分裂象的出现至关重要，可作为与良性腺上皮病变鉴别的重要依据之—。

根据AIS的细胞学形态分为三种主要亚型：宫颈黏膜型、子宫内膜样型及肠型。透明细胞型、浆液型、腺鳞型、绒毛腺型及纤毛（输卵管）型等这些类型较为少见。宫颈黏膜型AIS是最常见的一种亚型，与HPV感染相关，具有与正常宫颈黏液上皮相似的结构特征，至少上皮局灶含有黏液，但细胞核有异型，排列成复层，靠近腺腔处常见核分裂象，并可出现凋亡小体。子宫内膜样型的腺体结构类似于增生期内膜腺体，病变上皮细胞核复层，排列密集，胞质嗜酸性，细胞内不含黏液，但有时腺腔内可见黏液。有学者提出上述两型的区分在更多情况下是人为的，其区分的要点主要是依据病变处细胞质中是否出现黏液。肠型的病变细胞类似肠上皮细胞，常常出现富含黏液的杯状细胞，偶尔可含有神经内分泌细胞或潘氏细胞。出现颈管腺体的肠型分化几乎总是提示癌前病变或恶性病变，尽管核的恶性特征可能不易察觉。病变上皮呈p16弥漫强阳性，Ki-67 增殖指数增高。ER通常阴性，而PR阴性更有特异性。

AIS有一种亚型称为“产生黏液的复层上皮内病变”（stratified mucinproducing intraepithelial lesion,SMILE)，是2000年由ParkJJ等首次提出的一种的AIS，发病较为罕见，目前仅有少数报道，由复层上皮组成，细胞内含有黏液，黏液表现为细胞全层的散在空泡或透明胞质。核异型、深染、核分裂和凋亡小体常见。该病变可与HSIL、普通型宫颈AIS和宫颈浸润性鳞癌或腺癌伴同出现，罕见独立存在。现认为SMILE起源于宫颈黏膜或腺体的储备细胞，其病变性质及发展类似于宫颈腺癌，临床处理应等同于AIS。免疫组化p16弥漫阳性，ki-67高增殖指数，与AIS不同的是，SMILE病变免疫组化IMP3呈阴性，而对于其他类型AIS，IMP3绝大多数为阳性。

近年随着对非HPV感染相关性腺癌的关注增加，其癌前病变也被提出，如胃型腺癌的癌前病变或原位腺癌，被称为非典型小叶状腺体增生，此时，腺体的小叶结构尚保存，增生腺体与周围界线清楚，但是其衬覆的细胞胞质淡染略嗜酸性，细胞核出现非典型，偶尔可以见到核分裂象或细胞凋亡，细胞极向可以紊乱，有时腺腔内出现乳头状突起，但是没有间质的破坏。这种胃型腺癌的癌前病变或是原位病变，具有与其浸润性病变相似的免疫表型，同样可表达HIK1083、MUC6等幽门腺的标记，且ER及PR阴性。

鉴别诊断：

1.宫颈腺体不典型增生(endocervical glandular dysplasia,EGD）具有细胞异型性，但不足以诊断AIS/HG-CGIN的病变，有时称为低级别宫颈上皮内病变（LG-CGIN）。腺上皮细胞轻-中度异型，胞质黏液减少，细胞核中度增大、深染，排列呈复层，可见核分裂象（每个腺体不超过2个），可见凋亡小体，但无筛状及乳头状结构，虽然有相关的形态学描述，但其标准难以定义，因而诊断重复性差。这类病变仍难以与炎症等所导致的腺体不典型增生鉴别。但是，在日常诊断工作中仍可以观察到一些类似EGD病变，此时需要通过免疫组化标记p16、Ki-67、ER及PR染色来协助诊断，当病变显示明确的p16弥漫阳性、Ki-67增殖指数高且缺乏ER、PR的表达，则认为是形态不够典型的AIS，临床仍可按照AIS处理。反之，则可做描述性的诊断，如采用EGD名称，则需理解其含义，并向临床医师做出说明。

2.输卵管化生（tubal metaplasia）：米勒型腺上皮正常情况下可衬覆于宫颈管、输卵管与子宫内膜，尽管有各自的分布与形态特征，当输卵管型上皮与子宫内膜型上皮出现在宫颈时，应与宫颈腺上皮的肿瘤性病变区分。黏膜上皮中出现较多的纤毛细胞，另外还可见分泌细胞与插入细胞（输卵管样上皮），可与AIS鉴别，输卵管子宫内膜样化生细胞核无异型性，核分裂象及细胞凋亡小体缺如有助于鉴别，免疫组化p16染色斑片状阳性，Bcl-2阳性，ER、PR多为阳性可辅助诊断。

3.子宫内膜异位症（endometriosis)：发生在宫颈管浅表处的子宫内膜异位可能与宫颈的腺上皮病变相混淆，但细胞核无异型性，核分裂象及细胞凋亡小体缺如有助于鉴别，免疫组化p16染色斑片状阳性，Ki-67增值指数低，ER、PR阳性可辅助诊断。

4.嗜酸性改变（eosinophilic changes)：宫颈腺上皮的嗜酸性改变大多在显微镜下偶然发现，较少见，且无明显临床意义，但容易与腺上皮病变混淆。尤其是当细胞核增大、深染，并可有大小不等的核仁，称为非典型嗜酸性改变时。需要与宫颈AIS鉴别，但缺少显著的细胞复层与核分裂，以及免疫组化p16染色斑片状阳性，Ki-67增值指数低可鉴别。

5.放疗引起的非典型性改变（radiation-induced atypical changes）：宫颈放射治疗后不仅可引起鳞状上皮的改变，亦见于腺上皮，并且可持续至放疗后数月或数年，甚至长达十余年。放疗后腺上皮出现的改变与鳞状细胞相似，包括细胞增大，核大与极向消失，染色质模糊，胞质嗜酸性，并可出现空泡。间质常纤维化与透明变性，有时成纤维细胞核大深染呈奇异形，血管壁常透明变性并增厚，直至完全闭塞，且有相应病史可鉴别。

6.A-S反应（Arias-Stella reaction）：宫颈A-S反应约占妊娠期子宫标本的9%，偶尔见于以黄体酮为主的口服避孕药的妇女。这些改变更常发生于颈管上端，即接近内口、邻近宫内膜处，常位于息肉内，并可累及表面上皮与下方的腺体。镜下形态与子宫内膜A-S反应相似，腺上皮细胞明显增大，胞质空泡或透明，也可嗜酸性，细胞核深染并突向腺腔，形成“鞋钉样”表现，有时腺上皮可形成乳头状结构向腺腔突出。宫颈A-S反应需要与肿瘤性病变相鉴别，主要是透明细胞癌及AIS，免疫组化p16染色斑片状阳性，Ki-67增值指数低可鉴别。