特殊类型甲亢治疗策略（上）：甲亢伴1型糖尿病是两个病吗？甲亢伴血小板减少的背后

编者按

邹大进 教授

同济大学附属

第十人民医院

一、甲亢伴1型糖尿病是两个病吗？

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病例分享

患者女性，30岁，因“发现血糖升高1年，恶心、呕吐1天”入院。患者1年前体检发现血糖升高，诊断为“成人隐匿性自身免疫性糖尿病”，予胰岛素治疗，出院后胰岛功能恢复（空腹C肽0.93 ng/ml），至当地医院改予“消渴丸、二甲双胍、达格列净”治疗至今，平素未监测血糖。7天前出现口干、多饮、多尿，1天前出现恶心、呕吐至本院急诊科就诊，查血糖24.23 mmol/L，pH 6.99，诊断为“糖尿病酮症酸中毒”收入院。既往“Graves病”1年余，目前予“甲巯咪唑10 mg qd”治疗，近期未复查甲功。患者2年前生育后至今未出现月经来潮。

实验室及辅助检查：C肽（0h-2h）0.14-0.4 ng/ml；糖尿病自身抗体五项：谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）（+），锌转运蛋白8抗体（ZnT8A）（+）；HbA_1c 17.30%；甲状腺五项：游离三碘甲腺原氨酸（FT₃）5.34 pmol/L，T₃ 0.79 nmol/L，游离甲状腺素（FT₄）9.71 pmol/L，T₄ 77.66 nmol/L，促甲状腺激素（TSH）0.01 mIU/L；甲状腺抗体三项：抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）97.51 IU/ml，TSH受体抗体（TRAb）5.79 IU/L。皮质醇（8am-0am）616.53-139.73 nmol/L；促肾上腺皮质激素（8am-0am）5.47-0.37 pmol/L；性激素六项：雌二醇10.05 pg/ml，卵泡刺激素（FSH）6.32 mIU/ml，黄体生成素（LH）2.43 mIU/ml。戈那瑞林激发试验（0-30-60-90 min）：FSH 2.30-20.20-27.55-25.59 mIU/ml，LH 0.17-25.37-22.31-17.45 mIU/ml。AMH、抗核抗体十七项、ANCA二项均未见异常。垂体MRI平扫+增强未见异常。

初步诊断：成人隐匿性自身免疫性糖尿病，糖尿病酮症酸中毒；Graves病；部分垂体功能减退，下丘脑-垂体-卵巢轴功能减退。

患者女性，35岁，因“间断腹胀20余天”入院。患者20余天前无明显诱因出现间断腹胀，伴排便困难，大便2天1次，大便呈羊粪球样，量少，无粘液脓血，无腹痛，无发热，偶有反酸、烧心，恶心，无呕吐。自患病以来，患者精神、饮食欠佳，睡眠可，近1周感双下肢无力，大便同前所述，小便正常，体重下降约8 kg。既往有“甲状腺功能亢进症”。

实验室及辅助检查：血气分析：pH 7.01；C肽（0h-1h-2h）：0.33-0.55-0.78 ng/ml；糖尿病自身抗体五项：GADA>2000 IU/ml，酪氨酸磷酸酶抗体（IA-2A）15.6 IU/ml，胰岛素细胞抗体（ICA）56.4 COI，胰岛素自身抗体（IAA）0.54 COI；HbA_1c 8.6%；TRAb 8.47 IU/L。甲状腺彩超：甲状腺弥漫性改变。双侧肾上腺CT平扫未见异常。

初步诊断：1型糖尿病，酮症酸中毒；Graves病。

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自身免疫性多内分泌腺病综合征（APS）

定义：APS是指一组包括内分泌和（或）非内分泌器官的自身免疫性疾病的综合征，包括同时或先后发生的两个或两个以上的自身免疫性内分泌腺和（或）非内分泌器官疾病。

分型：①APS Ⅰ型综合征（自身免疫多内分泌腺病-念珠菌病-外胚层营养不良症三联征，APECED）：常染色体单基因隐形遗传病，由自身免疫调节基因（AIRE）突变引起；②APS Ⅱ型综合征（Schmidt综合征）：多基因、复杂遗传病，环境因素参与，相关基因只决定遗传易感性，而非直接病因；③X性连锁的免疫紊乱-多内分泌病-肠病综合征（IPEX）：罕见。

APS Ⅰ型综合征：①常见组分：慢性皮肤粘膜念珠菌病、甲状旁腺功能减退、原发性肾上腺功能不全（Addison病），至少包括其中两种；②常见临床表现：手足搐搦或癫痫样发作、烦燥易激动、牙齿发育障碍、皮肤色素沉着或脱失、直立性头昏和昏厥、怕冷、头发或毛发脱落、性欲减退等。③推荐检查：血清钙、磷，尿钙，皮质醇，醛固酮、肾素活性，促皮质素刺激试验。④诊断：a. 有或无家族史；b. 有念珠菌感染、自身免疫性甲状旁腺功能减退症、自身免疫性肾上腺皮质功能低下三联征；c. 钙受体和肾上腺自身抗体阳性；d. AIRE基因突变。如具备第1条和第2条中3种疾病中的2个，再加第4条也可确诊。⑤治疗：激素替代治疗和对症治疗（如口腔念珠菌感染）。

APS Ⅱ型综合征：①常见组分：1型糖尿病（占比>50%）、自身免疫性甲状腺疾病（80%~90%）、原发性肾上腺功能不全（Addison病）（70%），至少包括其中两种；②临床特点：成年发病，多数在20岁后发病，于40~50岁达到发病高峰；女性:男性为3∶1；自身免疫性甲状腺疾病合并1型糖尿病最常见；不包括甲状旁腺功能减退和慢性皮肤念珠菌感染。③诊断：a. 有1型糖尿病，自身免疫性甲状腺疾病、自身免疫性肾上腺皮质功能减退症、低促性腺激素性性腺功能减退，且排除腺垂体功能减退的其他原因，可初步诊断，但需进一步行相关抗体检测以确诊；b. 有1个主要组分内分泌疾病或2个以上的次要组分疾病，而相应自身抗体阳性者。④治疗：针对功能减退行激素替代治疗，针对功能亢进对症治疗。

总结：APS易发生免疫重叠现象，可能会同时或先后发生2种以上疾病。如发现单一内分泌腺体自身免疫性疾病，建议每2年筛查1次其他组分自身免疫性疾病。APS目前无法根治，对内分泌腺体功能损害者进行激素替代治疗是主要治疗方式，慎用免疫抑制剂。

二、甲亢伴血小板减少的背后

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病例分享

患者女性，21岁，因“反复心悸5年，加重1月”入院。患者5年前因饲养宠物狗出现过敏性反应，表现为颜面皮疹，于当地医院就诊确诊“甲亢”，予甲巯咪唑片抗甲亢治疗，治疗1年后自行停药，未定期随诊，平时感心悸不适，未重视及就诊。1月前感心悸较前加重，无诱因出现怕热、多汗等不适。曾查甲功七项提示“甲亢”，遂至门诊。既往体健，否认家族甲状腺疾病病史。

治疗过程：患者8月22日初次就诊，予丙硫氧嘧啶抗甲亢治疗，9月10日复查血常规提示血小板低故停药。9月10日本院血液内科予利可君片20 mg tid、十一味参芪片1.2 ml tid治疗。9月29日复查血小板25×10⁹/L，当时建议血液内科住院治疗，患者因个人原因未住院。5年前就诊治疗甲亢时便发现血小板计数少，具体数值不详，当时未进一步治疗。

体格检查：心率130次/分，血压136/92 mmHg，双眼轻度突出，颜面无红斑，局部皮肤无瘀点、瘀斑，甲状腺Ⅱ度肿大，质软，无压痛，未触及肿大结节，心肺腹未见异常。

实验室检查：血小板计数变化见表1。尿常规、粪便常规、肾功能、电解质、免疫功能、肿瘤五项、自身免疫性肝病六项、乙肝六项未见明显异常。Coombs’直接抗人球蛋白试验（C3d）（±）。甲状腺抗体三项：TPOAb>600.00 IU/ml↑，TRAb 22.07 IU/L↑，甲状腺球蛋白抗体（TGAb）>4000.0 IU/ml↑。甲功五项：TT₃ 31.85 pmol/L↑，FT₃ 9.44 nmol/L↑，TT₄ 70.40 pmol/L↑，FT₄ 388.12 nmol/L↑，TSH 0.00 mIU/L↓。抗核抗体十七项：抗核小体抗体（+），抗dsDNA抗体（+），抗U1-snRNP抗体（+），余均（-）。ANCA二项：p-ANCA（+）。风湿四项：尿酸488 μmol/L↑，抗链球菌溶血素“O” 287.9 IU/ml↑。抗β₂糖蛋白1抗体（IgA、IgG、IgM）定量、狼疮样抗凝物质筛查（LA1+LA2）均未见异常。

表1. 血小板计数变化

辅助检查：泌尿系彩超、消化系彩超未见异常。心脏彩超：三尖瓣反流，提示肺动脉高压（轻度）；心动过速。甲状腺彩超：甲状腺弥漫性病变，提示毒性弥漫性甲状腺肿可能。胸部CT：双肺多发小增殖灶；前纵隔间隙软组织影，待排未退化胸腺；双腋窝多发肿大淋巴结，右心膈角小淋巴结；甲状腺改变，建议专科检查；脾大，脾门脾静脉曲张可能。

治疗：11月8日查血小板11×10⁹/L，抗心磷脂抗体IgG 31 GPLU/ml（+），且反复鼻出血，于11月10日至本院住院治疗。予以甲强龙、羟氯喹、酚磺乙胺止血、输血小板，普萘洛尔控制心率等对症支持治疗。

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文献回顾

甲亢相关指南指出，在血液系统表现中，部分患者有轻度贫血，外周血白细胞和血小板计数可有轻度降低。抗甲亢药物（甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶）均有诱发药物性狼疮的报道，多发生于青年和老年，很少出现颜面部的皮疹、口腔溃疡、光过敏，可有皮疹、关节痛，可累及肾脏、神经系统和血液系统。甲巯咪唑可引起胰岛素自身免疫综合征，但十分少见，表现为自发性低血糖、高水平胰岛素和高滴度的胰岛素自身抗体。系统性红斑狼疮（SLE）为自身免疫性疾病，甲亢也是一种免疫性疾病。甲状腺疾病在SLE中很常见，最常见的是甲减，还有甲亢、甲状腺结节、甲状腺癌正常甲状腺病态综合征等。

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教训及思考

对于甲亢伴血小板减少患者，诊断要明确，用药前要评估患者血常规及肝功能结果，详细询问既往病史。患者如甲状腺抗体三项均异常，应考虑是否存在其他系统性自身免疫性疾病，完善风湿十七项、风湿四项、ANA二项、免疫球蛋白初步筛查，如有特殊异常应收治入院明确病因。注意抗甲亢药物本身的少见不良反应。在诊治过程中，需考虑血小板减少时是否能用抗甲亢药物，抗甲亢药对血小板的影响，以及下一步治疗甲亢的方案。

诊断和治疗甲亢时应拓宽思路，不能仅注重甲状腺功能正常与否，还需观察有无其他脏器和系统的自身免疫性损害。警惕全身性自身免疫性疾病尤其是干燥综合征（SS）、SLE的存在，以避免漏诊或误诊。

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（来源：《国际糖尿病》编辑部）