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PI3K/AKT信号通路，可以说是癌症领域最为经典的几条促癌信号通路之一了，因为参与了太多种癌症的发生发展，这条通路早早就被列上了精准靶向治疗的“打击名单”，但此前只有针对PI3K的靶向药获批，AKT仍在“逍遥法外”。
不过这种情况很快就要改变了，因为已经有AKT抑制剂取得了关键临床III期研究的成功！在最新一期《新英格兰医学杂志》正式见刊的CAPItello-291研究结果显示，对既往接受过内分泌治疗的激素受体阳性、HER2阴性（HR+/HER2-）晚期乳腺癌患者，AKT抑制剂Capivasertib就展现了出色的临床疗效。
在这项研究中，Capivasertib能使患者的中位无进展生存期（PFS）较安慰剂组翻倍（7.2个月 vs. 3.6个月），疾病进展或死亡风险相对下降40%（HR=0.60），并有显著延长患者生存的趋势，因此AKT抑制剂有望成为HR+/HER2-晚期乳腺癌后线治疗的重要手段[1]。
既往有研究发现，约50%的HR+/HER2-乳腺癌中存在PI3K/AKT/PTEN通路基因变异[2]，虽说这部分患者可用的治疗手段很多，特别是CDK4/6抑制剂已经在一线治疗中打出了全新天地，但许多患者终归要接受后线治疗，手段就不嫌多了。
而作为AKT抑制剂赛道的领跑者，II期临床研究的表现让Capivasertib被寄予厚望：对芳香化酶抑制剂（AI）治疗后复发或进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，Capivasertib+氟维司群治疗较氟维司群单药显著延长了患者中位PFS及总生存期（OS），有PI3K/AKT/PTEN通路改变的患者疗效更好，中位OS长达近40个月[3]。
本次登上《新英格兰医学杂志》的CAPItello-291研究（主要结果已于2022年底的圣安东尼奥乳腺癌大会初步公布），则结合HR+/HER2-乳腺癌治疗格局的变化，进一步调整了研究对象，要求至少纳入51%的CDK4/6抑制剂经治人群，而实际纳入比例达到69%，意味着研究结果对当前临床实践的参考价值更大。
共有708例绝经前/绝经后或围绝经期的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者（女性或男性）入组，所有患者均为AI治疗中发生进展，或新辅助/辅助治疗阶段应用AI治疗中/治疗后12个月内出现疾病复发，且既往化疗线数≤1、内分泌治疗线数≤2，患者按1:1比例分入Capivasertib+氟维司群组或安慰剂+氟维司群组。
研究设置了双主要终点，即分别评估总体人群和存在AKT通路异常患者（至少携带一种PIK3CA、AKT1或PTEN基因突变，实际占研究整体人群的40.8%）的PFS（由研究者评估），OS及客观缓解率（ORR）等其它疗效指标作为次要终点。
研究数据显示：
在总体人群中，Capivasertib+氟维司群组与安慰剂+氟维司群组患者的中位PFS分别为7.2个月和3.6个月（HR=0.60, 95% CI: 0.51-0.71, p<0.001）；
存在AKT通路异常的患者中，两组中位PFS则分别为7.3个月和3.1个月（HR=0.50, 95% CI: 0.38-0.65, P<0.001），同样达到阳性结果；
探索性分析则显示，对并无AKT通路异常的患者，Capivasertib+氟维司群治疗仍有显著的PFS获益（7.2个月 vs. 3.7个月，HR=0.70, 95% CI: 0.56-0.88, p<0.001)。
此外在研究预设的各关键亚组，如存在肝转移、使用过CDK4/6抑制剂治疗的人群中，Capivasertib+氟维司群也基本体现了一致的PFS获益。
研究总体人群及有AKT通路改变患者PFS数据
现有OS数据则显示，在总体人群（HR=0.74, 95% CI: 0.56-0.98）及存在AKT通路异常（HR=0.69, 95% CI: 0.45-1.05）的患者中，Capivasertib+氟维司群组均具有改善OS的趋势，总体人群的18个月OS率相对高8.9%，存在AKT通路异常患者则高了10.3%。
研究总体人群OS曲线
此外在治疗的ORR和患者自行报告的生活质量方面，Capivasertib+氟维司群组也都有一定优势，治疗安全性则整体可控，Capivasertib+氟维司群组最常见的任何级别不良事件（AEs）为腹泻、恶心和皮疹，最常见的≥3级AEs则是腹泻、斑丘疹和皮疹，因AEs导致的患者药物减量发生率为19.7%，停药发生率为13%。
不良事件发生情况汇总
总而言之，CAPItello-291研究是全球首个AKT抑制剂用于HR+/HER2-晚期乳腺癌，并取得成功的III期临床研究，希望Capivasertib接下来还能一路领跑，跑出PI3K/AKT通路精准治疗的全新舞台。
参考文献：
[1]Turner N C, Oliveira M, Howell S J, et al. Capivasertib in Hormone Receptor–Positive Advanced Breast Cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 388(22): 2058-2070.
[2]Millis S Z, Ikeda S, Reddy S, et al. Landscape of phosphatidylinositol-3-kinase pathway alterations across 19 784 diverse solid tumors[J]. JAMA Oncology, 2016, 2(12): 1565-1573.
[3]Howell S J, Casbard A, Carucci M, et al. Fulvestrant plus capivasertib versus placebo after relapse or progression on an aromatase inhibitor in metastatic, oestrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer (FAKTION): overall survival, updated progression-free survival, and expanded biomarker analysis from a randomised, phase 2 trial[J]. The Lancet Oncology, 2022, 23(7): 851-864.
本文作者丨谭硕
