细胞代谢重编程是细胞为满足能量需求,通过改变代谢模式促进细胞增殖和生长的机制,其不仅能帮助细胞抵御外界胁迫,还能赋予细胞新的功能。肿瘤发生过程中的“瓦伯格效应(Warburg effect)”是目前研究最为广泛的细胞代谢重编程模式之一,即肿瘤细胞通过改变能量代谢方式以快速适应低氧、酸性、营养物质缺乏等微环境而快速增殖的现象,在其它疾病中,代谢重编程现象也普遍存在,包括糖代谢、脂代谢、氨基酸代谢等,与疾病的发生与进展息息相关,且其相关信号通路上的关键蛋白也可成为药物的作用靶点。 近年来,以代谢重编程为研究对象的高分文章不断涌现,而且近几年国家自然科学基金的资助项目中,代谢重编程相关项目的比例呈指数增长。说明代谢重编程已成为当前生命科学/基础医学研究的一大热点。2023年代谢重编程一共中标了325个项目。 2022年代谢重编程部分中标项目一览 小编为大家整理了10篇近期发表的代谢重编程相关高分文章,另附每篇文章的分子机制图和原文链接,有助于了解最新的代谢重编程研究思路,感兴趣的文章可跳转具体链接研读全文。 Acta Biomaterialia IF:10.633 2023-04-24 三阴性乳腺癌(TNBC)容易发生耐药性和转移。骨是乳腺癌细胞最常见的远处转移部位。TNBC伴有骨转移的患者由于骨转移的生长和骨破坏而遭受难以忍受的疼痛。同时阻断骨转移的生长,骨吸收重编程和免疫抑制的微环境是治疗TNBC骨转移的一种很有前途的策略。作者制备了一种pH和氧化还原反应性药物递送系统,名为DZ@CPH,将多西紫杉醇(DTX)包裹在透明质酸-聚乳酸胶束,然后用磷酸钙和唑来膦酸钠增强,靶向TNBC骨转移。DZ@CPH通过降低耐药骨转移组织中核因子κB受体配体的表达,增加骨保护素的表达,从而降低破骨细胞的活化,抑制骨吸收。同时,DZ@CPH通过调节细胞凋亡相关蛋白和侵袭相关蛋白的表达来抑制骨转移性TNBC细胞的侵袭。它还通过抑制耐药骨转移组织中p-糖蛋白、Bcl-2和转化生长因子-β的表达,提高了原位耐药骨转移对DTX的敏感性。而DZ@CPH则增加了骨转移组织中M1型巨噬细胞与M2型巨噬细胞的比例。总之,DZ@CPH通过诱导耐药TNBC细胞的凋亡,重新编程骨吸收和免疫抑制的微环境,阻断了耐药TNBC的骨转移的生长。DZ@CPH在耐药TNBC骨转移的治疗中具有巨大的临床应用潜力。三阴性乳腺癌(TNBC)容易发生骨转移。现在骨转移仍然是一种棘手的疾病。这篇研究制备了多西他赛和唑来膦酸钠共载磷酸钙杂化胶束(DZ@CPH)。DZ@CPH可降低破骨细胞的活化,抑制骨吸收。同时,DZ@CPH通过调节骨转移组织中细胞凋亡和侵袭相关蛋白的表达来抑制骨转移性TNBC细胞的侵袭。此外,DZ@CPH增加了骨转移组织中M1型巨噬细胞与M2型巨噬细胞的比例。总之,DZ@CPH阻断了骨转移和骨吸收之间的恶性循环,大大提高了耐药TNBC7和对骨转移的治疗效果。 原文链接:https:///10.1016/j.actbio.2023.05.038 Molecular Cancer IF:41.44 2023-05-16 检查点阻断免疫治疗,以PD-1或PD-L1抗体治疗为代表,在临床实践中取得了巨大的成功。然而,由于临床反应率低,且缺乏预测免疫反应的生物标志物,限制了抗PD-1免疫治疗的临床应用。这篇研究表明,低剂量地西他滨和PD-1-ab联合治疗显著提高了cHL患者的完全缓解(CR)率,这表明表观遗传调控与免疫治疗的临床反应之间存在显著的相关性。作者招募了两组接受抗PD-1和DAC+抗PD-1治疗的霍奇金淋巴瘤患者。从患者外周血中分离CD8+ T细胞,用EPIC分析DNA甲基化,用RNA-seq分析表达谱,用IPA和GSEA功能注释进行多组分析。利用小鼠模型探讨了DAC对血液、脾脏、肿瘤和淋巴结中CD8+ T细胞功能的影响。此外还探讨了Tils在肿瘤微环境中的作用。然后构建了Runx3敲除小鼠来确认Runx3在CD8+ T细胞中的T细胞特异性功能,并使用大量细胞术(CyTOF)分析了各种亚型的T细胞和细胞因子。多组学分析发现,Runx3的DNA甲基化重编程是CD8+ T细胞功能的关键中介。结果证明Runx3的DNA甲基化在PD-1-ab免疫治疗过程中对CD8+T细胞浸润和分化中发挥关键作用,这为免疫治疗提供了支持机制。 原文链接: https://molecular-cancer./articles/10.1186/s12943-023-01768-0 Journal of Hepatology IF:30.08 2023-04-21 肝细胞特性的丧失与酒精相关肝炎(AH)的肝功能受损相关,肝细胞去分化产生的细胞具有肝胆(HB)表型,表达胆道和肝细胞标记物,并表现出不成熟的特征。然而,肝细胞去分化在肝病中的机制和影响尚不清楚。这篇研究从酒精相关肝病(ALD)患者的肝活检中对HB细胞和导管反应(DR)细胞进行定量和显微解剖。在小鼠肝损伤中评估肝细胞特异性过表达或CXCR4的表达或缺失,以及CXCR4的药理抑制。作者发现失代偿性肝硬化和AH患者的HB和DR细胞增加,但只有HB细胞与肝功能差和患者预后相关。HB细胞的转录组学分析显示了胆道特异性基因的表达和肝细胞代谢的轻度降低。功能分析确定了参与肝细胞重编程、炎症、干细胞性和癌症基因程序的通路。CXCR4通路在HB细胞中高度富集,并与疾病的严重程度和肝细胞去分化相关。在体外,CXCR4与胆道表型和肝细胞特征的丢失相关。慢性肝损伤中CXCR4过表达降低肝细胞特异性基因表达谱,促进肝损伤。CXCR4缺失或其药理抑制可改善肝细胞去分化,减少DR和纤维化进展。研究显示肝细胞去分化与AH的疾病进展和不良预后相关。此外,HB细胞的转录组分析显示CXCR4作为一个新的驱动肝胆重编程和作为一个潜在的治疗目标停止肝细胞去分化AH。这里作者描述了肝细胞去分化与疾病的严重程度和降低肝脏的合成能力。此外,作者确定CXCR4通路作为肝细胞去分化的驱动因子,并作为酒精相关肝炎的治疗靶点。 原文链接:https:///10.1016/j.jhep.2023.04.013 Cell Stem Cell IF:25.26 2023-04-06 这篇研究展示了人类体细胞对多能干细胞(hCiPSCs)的化学重编程,这为细胞命运操纵提供了一种可靠的方法。然而,这种化学方法的效用目前受到缓慢动力学的阻碍。通过筛选小分子助推器和系统优化原始条件,作者建立了一个有效的化学重编程流程,将诱导时间缩短至少16天,高度可重复和高效生成hCiPSCs。这种优化的方案通过促进早期细胞增殖和氧化磷酸化代谢活动,实现了更直接的重编程过程。这些研究结果突出了一种独特的化学重编程途径,它导致了生成人类多能干细胞的捷径,这代表了操纵人类细胞命运的强大策略。 原文链接:https:///10.1016/j.stem.2023.02.008 Cell Metabolism IF:31.73 2023-01-05 免疫编辑塑造免疫原性,抑制肿瘤细胞在肿瘤发生过程中宿主的抗肿瘤反应;然而,肿瘤细胞的代谢编程是否可以指导的免疫监测依然存疑。这篇研究作者报道了T细胞介导的免疫监测指示肿瘤细胞中c-Myc的上调和代谢重编程。这种以前未被探索的肿瘤-免疫相互作用是由IFNγ-STAT3信号通路控制的,并支持肿瘤免疫逃避。研究结果发现,免疫编辑指示肿瘤细胞中解除控制的生物能量程序,通过施加肿瘤和浸润性T细胞之间的代谢作用,形成抑制性肿瘤微环境,使它们能够解除T细胞介导的免疫监视。 原文链接:https:///10.1016/j.cmet.2022.12.003 2022年度国自然医学部国自然40大科研热点的中标数统计如下:
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