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《Frontiers in Surgery》 2022年10月24日在线发表美国Icahn School of Medicine at Mount Sinai,的Eric J Lehrer , Mayo Clinic, Rochester的Roman O Kowalchuk , Henry Ruiz-Garcia,等撰写的综述《术前立体定向放射外科治疗脑转移瘤和胶质瘤。Preoperative stereotactic radiosurgery in the management of brain metastases and gliomas》（doi: 10.3389/fsurg.2022.972727. ）。
立体定向放射外科(SRS)是以高度适形的方式提供高剂量电离辐射，从而显著保护附近的健康组织。它通常分1 - 5次给量，已在多种颅内肿瘤和功能性疾病中显示出安全性和有效性。在 脑转移瘤的治疗中，与传统的全脑放疗相比，术后确定性SRS治疗显示出良好的肿瘤控制率和更好的认知保留率。然而，随着术后治疗体积的增大，局部失效和与治疗相关并发症(如放射性坏死)的风险显著增加。此外，术后接受SRS治疗的患者发生柔脑膜疾病的风险显著增加。在高级别胶质瘤的治疗中，临床前研究表明，与术后放疗相比，术前SRS治疗可增强抗肿瘤免疫。除了可能实现更小的靶体积外，组织分析还可能确定DNA修复途径和肿瘤微环境在SRS应答中的变化，这可能用于进一步定制治疗和确定新的治疗靶点。 在脑转移瘤术前SRS和高级别胶质瘤临床前研究的基础上，对后者的治疗模式进行进一步探索是有必要的。目前，有前瞻性的早期临床试验正在研究术前SRS治疗在高级别胶质瘤治疗中的作用。在接下来的章节中，我们将综述术前SRS的生物学原理，以及相关的临床前和临床数据，包括正在进行的和计划的前瞻性临床试验。 引言 立体定向放射外科(SRS)于1951年由Lars Leksell博士首次提出。该技术在1 -5次治疗中以高度适形的方式提供高剂量的电离辐射，由于治疗靶区外的快速剂量梯度，可以显著保护附近的健康组织。今天，SRS被用于多种良性和恶性颅内适应证。 SRS最常见的适应证之一是脑转移瘤的治疗。多项随机试验表明，与全脑放疗(WBRT)相比，SRS与优异的局部肿瘤控制率和改善的认知保留率相关，而不影响总生存期(OS)。历史上，有单一可切除脑转移瘤的患者通常接受手术切除，与单纯WBRT相比，手术切除显示出改善OS。此外，与单纯手术相比，术后WBRT已证明改善了局部和远处脑控制，以及较低的神经系统死亡率。然而，考虑到与WBRT相关的认知后遗症，临床医师通常在一开始就没有进行WBRT。最近的一项随机对照试验比较了脑转移灶切除术后的辅助SRS组和观察组，结果表明SRS组的1年局部控制率为72%，而观察组的为43%。然而，SRS组的结果很大程度上取决于转移灶的大小，因为较大的病灶与较差的局部控制相关。 尽管术后SRS改善了局部控制，但仍存在一些弊端。首先，临床靶体积(CTV)外扩1 - 2 mm通常用于治疗显微镜下的侵袭性疾病。其次，术后SRS靶区通常需要覆盖手术的通道，以及沿骨瓣和静脉窦的边缘。综上所述，这些因素导致正常大脑受照射体积增加，这与治疗相关并发症(如放射性坏死)的风险增加相关。第三，与WBRT相比，接受术后SRS的患者发生柔脑膜病变(LMD)的风险较高，LMD的发生率高达45%，这可能是由于手术干扰所致。第四，由于不同的术后临床病程，术后SRS的依从率往往不理想。第五，手术切除和术后SRS之间的间隔时间延长与较差的局部控制相关。 在历史上，脑转移瘤切除术后会给予放疗，但由于术后SRS治疗的相关缺点，研究者开始探索将SRS纳入术前背景下。术前治疗已被广泛应用于多种恶性肿瘤，如食管癌和直肠癌。虽然大多数探讨术前放射外科作用的研究集中在脑转移瘤，但最近人们对将这种治疗模式应用于高级别胶质瘤和胶质母细胞瘤越来越感兴趣。而术后应用SRS治疗胶质母细胞瘤效果不理想;然而，它在术前应用与脑转移瘤具有许多潜在的优势，进一步也可能被用作增强抗肿瘤免疫的策略。此外，术前SRS允许放疗后的组织分析，这可以确定DNA修复途径和肿瘤微环境的变化响应SRS治疗。 脑转移瘤 脑转移瘤是最常见的颅内肿瘤，在美国每年约有20万患者被诊断出脑转移瘤。这些估计值可能比较保守，因为脑转移瘤通常是在病程中诊断出来的，而国家登记系统(例如美国国家癌症数据库和监测、流行病学和最终结果[national Cancer Database and Surveillance, Epidemiology, and End Results])主要关注首次诊断癌症时的临床特征。多年来，这些患者的标准治疗方法包括常规全脑放疗(WBRT)(联合或不联合切除术)和皮质类固醇。在不进行手术切除的情况下，许多患者的生存期不能超过3-4个月。随着全身性治疗(如免疫检查点抑制剂)的进展，脑转移留患者的预后显著改善。此外，磁共振成像的广泛应用增加了亚临床疾病的检出率。综上所述，预计脑转移留的发生率将增加，而且对颅内放疗的需求也将改善。 脑转移瘤的外科治疗 1990年，Patchell等发表了一项具有里程碑意义的随机试验，48例有单发脑转移的患者被随机分组，一组接受手术切除，随后接受术后WBRT，另一组接受穿刺活检，随后接受WBRT。全脑放疗36 Gy，按12次分割进行。接受手术切除的患者局部复发率较低(20%对52%;p<0.02)，并改善了中位OS(40周对15周;P < 0.01)和较长的功能独立期(中位数，38周vs. 8周;p<0.005)。 脑转移瘤术后放射外科治疗 1998年，Patchell等发表了一项随机研究的结果，该研究旨在确定WBRT是否改善了神经系统结局和OS。选取行手术切除的单发脑转移瘤患者95例，随机分为WBRT组(50.4 Gy分28次)和观察组。WBRT组患者的大脑控制改善(18% vs. 70%;P < 0.001)、较低的局部复发率(10%对46%;P<0.001)和较低的神经系统死亡率(14%对44%;p = 0.003)。两组的OS和功能独立持续时间无差异。两项Patchell研究的结果确立了术后WBRT在治疗切除的脑转移瘤中的作用。 虽然WBRT与良好的局部和局部脑控制率相关，但它也与治疗后显著的认知恶化率相关。多项研究表明，认知功能和生活质量之间存在关联。2017年，Brown等发表了N107C的结果，这是一项3期试验，将194例患者在脑转移瘤手术切除后随机分组，分别接受SRS或WBRT。总体认知功能恶化的发生率,SRS组占优的52% vs.WBRT组的 85% (p = 0.00031)，而12个月的瘤床控制率，为SRS组的 60.5% vs.WBRT组占优的80.6%;p = 0.00068)。2018年，Mahajan等发表了一项单中心试验的结果，该试验将脑转移瘤切除术后的患者随机分组，分别接受术后SRS或观察。12个月时，局部控制率为43% vs. 72% (p = 0.015)， SRS组较好，两组的OS无差异。此外，局部控制率与肿瘤直径高度相关。与肿瘤直径≤2.5 cm相比，肿瘤直径为2.5- 3.5 cm[风险比(HR): 6.7; p < 0.05]。p = 0.0021)和肿瘤直径>3.5 cm(风险比:6.6;P = 0.0032)的脑转移瘤具有较高的局部复发率。因此，在治疗较大病变时，分割放射外科是常用的方法，一项正在进行的前瞻性随机试验正在对其进行研究。综上所述，这些研究确立了术后SRS治疗在脑转移瘤切除术中的作用。 在脑转移瘤患者中，尤其是手术切除后，LMD的发展是一个重要的问题。Mahajan等人观察到术后SRS组的LMD率约为25%。在2017年Foreman等人的一项研究中，观察到术后SRS治疗后1年的LMD率为35%。此外，他们观察到乳腺癌患者有发生LMD的风险增加的趋势(风险比:2.37;p = 0.07)。Atalar等的一项研究评估了175个接受术后SRS治疗的脑转移瘤切除瘤腔，观察到1年时LMD的累积发生率为11%。他们还注意到乳腺癌患者的LMD发生率为24%，而其他组织学类型患者的LMD发生率为9% (p = 0.004)。此外，手术切除和术后SRS与一种特定的LMD亚型相关，称为结节性LMD (nLMD)(45,80)。接受切除和术后SRS的患者的放射治疗计划见图1。
图1。1例65岁女性乳腺癌患者的放射治疗计划。她接受了手术切除，然后在术后对切除瘤腔进行SRS治疗(绿色所示)，剂量为27 Gy，3次分割。 脑转移瘤的术前放射外科治疗 术前SRS治疗是一种可能降低治疗相关毒性和局部失效风险的治疗策略。这种治疗策略允许靶向完整的转移灶，这使得SRS靶向比术后治疗更精确。在术后背景中，CTV的生成依赖于切除瘤腔的动力学。此外，虽然术前SRS的体积可能往往小于术后预期的体积，但在手术和SRS之间的间隔期间切除瘤腔松弛可能导致SRS体积更小。接受术前SRS的患者的放射外科计划见图2。
图2。有转移性非小细胞肺癌病史并在术前接受SRS治疗的患者。(A) T1增强MRI轴位图像显示左额部转移;(B)剂量染色的SRS治疗方案;(C)手术切除后T1增强MRI轴位图像;(D)照射后切除组织的细胞培养显微镜。 肿瘤局部控制 如上所述，虽然术后SRS与可接受的局部控制率相关，但对于较小的切除瘤腔，局部控制率最高。2016年，Patel等发表了一项多中心回顾性研究，比较了因脑转移而接受术前和术后SRS的患者。术前和术后SRS组的1年局部复发率分别为15.9%和12.6% (p = 0.33)。一项多中心随访研究评估了术前接受SRS治疗的242例患者(253个病灶)，1年和2年局部复发率分别为15%和17.9%。综上所述，这些研究结果表明，与术后SRS相比，术前SRS不会降低局部控制率。 放射性坏死 放射性坏死是SRS治疗后的一个潜在并发症，在已发表的报告中观察到5%-25%的发生率。报告发生率的差异主要是由于已发表的研究中不同的定义，这些定义纳入了病理和/或影像学特征。大约50%的放射性坏死患者有症状，一线治疗包括使用皮质类固醇或其他全身性药物，如贝伐珠单抗和己酮可可碱。药物治疗无效的患者常接受手术切除或激光间质热消融。SRS治疗期间受照射的健康大脑体积与发生放射性脑坏死的风险增加相关。单次SRS治疗常用的剂量学参数是将受照12 Gy或以上照射的脑体积保持在10 cm3 (V12 Gy<10 cm3)。对于单次SRS将超过脑V12 Gy的较大病灶，常用的缓解策略是分割放射外科。2013年，Minniti等人发表了一项比较研究，其中289例直径>>2 cm的脑转移瘤患者接受了单次SRS或分割SRS (27 Gy，3次分割)治疗。在分割SRS组中，V18 Gy≤30.2 cm3和>30.2 cm3时发生放射性坏死的风险分别为5%和14%。在治疗术后瘤腔时，多采用1 - 2 mm的CTV边缘外扩。此外，在某些情况下，建议覆盖手术通道，以及沿着硬脑膜和静脉窦的CTV边缘外扩。当将CTV纳入SRS治疗体积时，健康脑受照射体积明显增加，从而增加放射性脑坏死的风险。Patel等报道术后SRS组和术前SRS组的1年症状性放射性坏死率分别为14.6%和1.5% (p = 0.01)。因此，这些发现提示术前SRS的有症状放射性坏死率低于术后SRS的。 柔脑膜病变 如上所述，LMD常见于手术切除和术后SRS;此外，乳腺癌患者的风险较高。有研究报道术后SRS治疗发生LMD的风险高于术后WBRT的。有人推测，这是由于手术切除期间脑脊液间隙播散，而通常通过WBRT进行杀灭。 其他的考虑 临床前研究表明，电离辐射(RT)可作为原位疫苗（an in-situ vaccine）增强抗肿瘤免疫(93)。此外，研究表明，消融剂量的RT(如SRS)可增加抗原呈递和CD8+ T细胞活化。近年来，SRS联合免疫检查点抑制剂(ICI)已被广泛研究。多项报告提示，SRS和ICI能够协同进一步增强抗肿瘤免疫，特别是当这两种治疗在4周内相互给予时。术前SRS治疗将允许在RT后进行组织分析，这可以确定DNA修复途径的特征，以及对SRS做出反应的肿瘤微环境的其他变化。这些组织分析可以帮助我们理解SRS在抗肿瘤免疫中发挥的作用，并确定新的治疗靶点。手术后切除瘤腔的动态变化是术后重要的考虑因素。这在术前伴有大量脑水肿的较大的不规则腔隙和病变中表现得特别明显。术中放疗(IORT)用于切除的转移瘤和胶质母细胞瘤是一种新的技术，与治疗后SRS相比，IORT持续扩大，瘤腔缩小较少(82-84)。术前SRS和IORT都可以缩短开始放疗的时间，将切除瘤腔内的靶区不确定性降至最低，并增加剂量。 缺点 虽然术前SRS有很多优点，但也有缺点。首先，术前SRS不允许在给予治疗之前进行病理组织诊断。然而，脑转移瘤患者通常在SRS治疗前通过原发肿瘤或颅外转移部位的活检得到病理学疾病确诊。其次，对于有显著占位效应和脑转移瘤症状的患者，术前SRS可能不合适，因为术前SRS与手术切除之间的延迟可能会给患者造成不可接受的风险。因此，对于此类患者应尽早手术切除。 正在进行和计划中的临床试验 目前正在进行或计划进行多项3期临床试验，比较脑转移瘤的术前和术后SRS。梅奥医学中心(Mayo Clinic, NCT03750227)和MD安德森癌症中心(MD Anderson Cancer Center, NCT03741673)正在进行试验。此外，NRG Oncology最近启动了BN012试验(NCT05438212)(106)，这是一项比较术前和术后SRS的3期随机合作组试验。 高级别胶质瘤和胶质母细胞瘤 高级别胶质瘤和胶质母细胞瘤是起源于星形胶质细胞、室管膜细胞和少突胶质细胞的原发性脑肿瘤。胶质母细胞瘤是最常见的原发性脑肿瘤，约占美国所有原发性脑肿瘤诊断的50%。胶质母细胞瘤对治疗高度耐药，且预后较差。尽管有最佳的治疗，中位OS范围为15 - 21个月，5年OS为5%(111-115)的良好患者能够接受切除术。因此，鉴于胶质母细胞瘤的不良预后，迫切需要新的治疗方法来提高治疗率。 术后放射外科治疗 研究表明，大多数胶质母细胞瘤复发发生在切除瘤腔的2 cm内，因此人们对提高辐射剂量感兴趣(59,60,116)。放射治疗肿瘤学组(Radiation Therapy Oncology Group, RTOG) 9305是一项随机试验，纳入203例幕上胶质母细胞瘤患者，他们接受了30次60 Gy和BCNU治疗，同时或不加SRS推量。SRS剂量依据RTOG 9005(117)推荐的肿瘤最大直径。中位随访61个月时，SRS组和无SRS组的中位OS分别为13.5个月和13.6个月。因此，对于胶质母细胞瘤患者，不推荐术后行SRS治疗。 术前放射外科治疗 由于胶质母细胞瘤治疗失败的模式，人们长期以来对剂量强化感兴趣。然而，研究得出了令人失望的结果。BN001是一项随机对照试验，在胶质母细胞瘤的治疗中比较了标准治疗化放疗和剂量递增的RT。Gondi等在2020年美国放射肿瘤学会(American Society of Radiation Oncology)年会上发布了初步结果。未观察到OS或其他患者结局有意义的改善。因此，在这些患者中，术前SRS是一种有吸引力的和新的方法来提供更强的放疗剂量。 虽然缺乏使用术前SRS治疗胶质母细胞瘤的临床数据，但许多理论上的优势可以从临床前研究和脑转移瘤研究中观察到的情况推断出来。首先，与术后组织相比，完整的胶质母细胞瘤可能有更高的氧合率，这可能导致更多的双链DNA断裂。然而，这一假设需要进一步验证。其次，SRS治疗后的组织分析可能有助于确定RT应答的细胞通路，并有助于开发新型治疗药物。在胶质母细胞瘤中，LMD的风险约为4%，且预后极差。因此，虽然术前SRS有望降低LMD的风险，但其作用程度可能很小。胶质母细胞瘤患者的术前SRS和术后RT治疗体积见图3。 Patel等报道术前与术后SRS的1年LMD率分别为3.2%和8.3%，2年LMD率分别为3.2%和16.6% (p = 0.01)(81)。术前SRS可以提供现场杀灭，以减少肿瘤种植和随后发生LMD的风险，而术后SRS可能会发生LMD。Patel等进行了另外一项研究，比较了术前SRS和术后WBRT(92)。他们观察到术前SRS组和WBRT组的LMD率分别为3.5%和9.0% (p = 0.66)。Prabhu等人指出，诊断为LMD后的中位OS分别为6.9个月和1.2个月(p = 0.05)(49)。此外，接受挽救性治疗的LMD患者的中位OS分别为11.3个月对比nLMD和cLMD患者的2.8个月(p = 0.38)。研究结果提示:(1)术前SRS较术后SRS发生LMD的风险明显降低;(2)术前行SRS治疗的LMD率与术后行WBRT治疗的LMD率差异无统计学意义;(3)与cLMD相比，nLMD是一种独特的术后SRS失效模式，与更好的预后相关。
图3。有胶质母细胞瘤病史的患者，蓝色圈出的体积代表术前SRS体积，黄色圈出的体积代表术后放疗体积。每个体积所显示的是在(A)术前T1增强后MRI和(B)术后T1增强后MRI上的。 术前SRS的免疫原性作用 术前应用SRS治疗胶质母细胞瘤和高级别胶质瘤的主要潜在优势之一是能够增强抗肿瘤免疫。Klein等的一项研究将胶质母细胞瘤标本暴露于逐渐增加的放疗剂量，观察到治疗后主要组织相容性I类抗原表达增加(62)。这表明RT可能引起增强的CD8+ T细胞对肿瘤的反应。Newcomb等的一项研究评估了WBRT和疫苗接种对小鼠GL261胶质瘤模型的影响。虽然这些治疗单独使用时均未显示出对OS的显著影响，但联合WBRT和疫苗接种可使OS长期提高40% - 80%。然而，GL261胶质瘤模型并不适合用于胶质瘤的免疫治疗研究。Zeng等在2012年的一项研究评估了SRS和抗PD -1疗法对小鼠胶质母细胞瘤模型的影响。虽然对照组、SRS组和抗PD -1组的OS率均约为25日，但观察到联合治疗组的OS为53日。这些结果提示SRS和抗PD -1治疗可能协同增强胶质母细胞瘤的抗肿瘤免疫。 从免疫学角度来看，术前SRS治疗后的手术时机也是一个重要考虑因素。De La Maza等利用小鼠间皮瘤模型进行的一项研究表明，在完成放疗后7日进行手术导致了较低的肿瘤再生率，并在治疗完成后90日时增强了肿瘤排斥反应。当在RT完成后1日进行手术时，未观察到这些结果。此外，这些发现被认为是免疫学性质的，因为去除CD4+ T细胞的小鼠的应答显著降低。单独手术已证明对胶质母细胞瘤具有免疫原性作用，Khalsa等表明，手术可能通过增加活化的小胶质细胞、SiglecF +巨噬细胞、T细胞的存在，同时减少驻留的巨噬细胞来改善抗肿瘤反应。 正在进行的试验 新胶质瘤研究(NeoGlioma study, NCT05030298)是梅奥诊所(Mayo Clinic)的一项前瞻性临床试验，将研究术前SRS在高级别胶质瘤中的作用。患者将在SRS后14天内接受手术切除。术前SRS组的患者将在放射外科手术前接受立体定向活检。大体肿瘤体积(GTV)定义为薄层T1增强MRI上残留的增强肿瘤;脑水肿不包括在内。然后在GTV上生成一个3 mm的体积外扩，以创建计划肿瘤体积(PTV)。不使用临床靶区，PTV的SRS剂量为10 Gy。类固醇的使用由治疗医师决定。应仔细权衡使用类固醇的风险和获益，因为它们可以缓解症状，但也具有免疫抑制作用。 结论 与术后SRS治疗相比，术前SRS治疗在脑转移瘤的治疗中具有多重显著优势。多项回顾性研究表明，局部控制率良好，放射性坏死和LMD发生率较低。正在进行和计划中的3期试验可能进一步验证这些发现。临床前数据提示，在高级别胶质瘤和胶质母细胞瘤患者中，术前SRS治疗可能增强抗肿瘤免疫反应，从而可能改善患者的预后。我们急切地等待新胶质瘤研究的结果，以便更好地评估这一假设。 |
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