 □翻译整理：张福志
WHO第4版内分泌肿瘤分类中只包括一种良性病变：滤泡性腺瘤 (FA)。虽然 FA 是公认的肿瘤，但它们发生在许多不同的情况下，具有不同的临床、放射学、生化和形态学特征。在此版本中，仍然对重要的特征进行了描述。 临床上多结节性甲状腺肿已被用于病理学诊断，但这是不合适的，因为许多病变，包括甲状腺炎、增生和肿瘤，可引起临床上肿大的多结节性甲状腺。与这种临床情况最常相关的是一种以多发性甲状腺病变为特征的疾病，包括具有多种结构的滤泡性上皮细胞；可以非常小或非常大，范围从富含胶质的大滤泡结节到微滤泡结节，并且可能边界不清或边界清楚，没有边界或不完整的包膜（图1）。这些病变通常不归类为肿瘤。
图1 甲状腺滤泡性结节病。 大体上，（A）甲状腺增大，有大小不一的多发结节。在光学显微镜下，这种疾病表现出一系列形态，从Sanderson富含胶质的小结节 (B) 到边界不清的富含胶质的大结节(C)。通常是多个并且通常显示多样的轮廓 (D)。有的边界清，有小滤泡，类似腺瘤（E）。然而，虽然克隆性研究表明一些是单克隆的而另一些是多克隆的，但克隆性和形态之间没有相关性。大病灶中央可有变性伴纤维化和钙化（F）。 之前，病理学家为这个实体使用了许多不同的名称。它们被称为“胶质结节”，但最常见的诊断措辞包括术语“增生”以及“腺瘤”和“腺瘤样”， 反映出这种疾病中的结节可能在形态学上类似于腺瘤。有趣的是，多项研究表明，这些结节经常但不总是克隆性的；因此，有些确实是腺瘤，而另一些则是增生性的。这些病变的克隆性解释了为什么多结节性甲状腺肿的结节内会发生恶变病灶。为解决这个谜团而提出的另一个术语是“甲状腺滤泡性结节病”，该术语避免将病变定义为增生性、肿瘤性或相互矛盾的“腺瘤样增生”。该术语获得了WHO 编辑委员会的一致支持。 一种罕见但临床上重要的肿瘤是“具有乳头状结构的滤泡性腺瘤”。这是一种良性包膜非浸润的滤泡细胞来源的肿瘤，其特征是明显的乳头“中央性”滤泡状结构，比甲状腺乳头状癌 (PTC) 更有组织学特征，但是缺乏PTC的核特征，并且通常与自主功能亢进相关（图2）。与携带RAS突变的滤泡性腺瘤不同，这些肿瘤通常与激活TSHR突变（高达70% 的病例）或GNAS突变有关（在一小部分）和/或 EZH1 突变。 这些分子改变导致腺苷酸环化酶激活、细胞内环AMP增加以及功能和增殖反复刺激。这些肿瘤是由于种系嵌合GNAS突变导致的McCune-Albright综合征和Carney复合体的特征，这是由于PRKAR1A中的种系失活突变也导致cAMP-蛋白激酶A (PKA)通路的组成性激活 。 甲状腺嗜酸细胞变的重要性再怎么强调都不为过，因此嗜酸细胞滤泡性腺瘤现在在分类中占有特殊地位。不鼓励使用“Hürthle cell”一词；Hürthle实际上是用词不当，因为Hürthle描述了甲状腺的C细胞。这些肿瘤在线粒体基因组(mtDNA) 或相关的GRIM19 (NDUFA13) 基因中具有明显的基因组改变，并且超过1/3的肿瘤具有拷贝数改变 。众所周知，滤泡性腺瘤可有局灶性嗜酸细胞变；该分类中使用嗜酸细胞>75%的定义，但这仍有待证明是一个有效的标准。
图 2 具有乳头状结构的滤泡性甲状腺腺瘤，其特征是明显的乳头“中央性”滤泡状结构，缺乏PTC核特征。 这些分子改变导致腺苷酸环化酶激活、细胞内环AMP增加以及功能和增殖反复刺激。这些肿瘤是由于种系嵌合GNAS突变导致的McCune-Albright综合征和Carney复合体的特征，这是由于PRKAR1A中的种系失活突变也导致cAMP-蛋白激酶A (PKA)通路的组成性激活 。 甲状腺嗜酸细胞变的重要性再怎么强调都不为过，因此嗜酸细胞滤泡性腺瘤现在在分类中占有特殊地位。不鼓励使用“Hürthle cell”一词；Hürthle实际上是用词不当，因为Hürthle描述了甲状腺的C细胞。这些肿瘤在线粒体基因组(mtDNA) 或相关的GRIM19 (NDUFA13) 基因中具有明显的基因组改变，并且超过1/3的肿瘤具有拷贝数改变 。众所周知，滤泡性腺瘤可有局灶性嗜酸细胞变；该分类中使用嗜酸细胞>75%的定义，但这仍有待证明是一个有效的标准。 表 1 WHO甲状腺肿瘤分类方案，第5版 发育异常
滤泡细胞源性肿瘤
a.甲状腺滤泡性结节病 b.滤泡性腺瘤 c.具有乳头状结构的滤泡性腺瘤 d.甲状腺嗜酸细胞腺瘤
a.具有乳头状核特征的非浸润性滤泡性甲状腺肿瘤 b.恶性潜能未定的甲状腺肿瘤 c.玻璃样变小梁状肿瘤瘤
a.甲状腺滤泡性癌 b.包膜浸润性滤泡性乳头状癌 c.甲状腺乳头状癌 d.甲状腺嗜酸细胞癌 e.高级别滤泡细胞来源的非间变性甲状腺癌 i.分化型高级别甲状腺癌 ii.低分化甲状腺癌 f.间变性滤泡细胞源性甲状腺癌 甲状腺 C 细胞源性癌
混合性髓样和滤泡细胞源性癌
组织发生未定的甲状腺肿瘤
甲状腺内的胸腺肿瘤
胚胎性甲状腺肿瘤 甲状腺母细胞瘤
2022年WHO内分泌肿瘤分类将滤泡细胞源性的肿瘤分为三类：良性肿瘤、低危肿瘤和恶性肿瘤。低危肿瘤是交界性肿瘤，在形态学和临床上介于良性和恶性肿瘤之间（表2）。这些肿瘤具有发生转移的潜能，但转移的发生率极低。在组织学上，分为三类：具有乳头状核特征的非浸润性滤泡性甲状腺肿瘤（NIFTP）、恶性潜能未定的甲状腺肿瘤（UMP）和玻璃样变小梁状肿瘤（HTT）。“肿瘤”一词旨在降低对这些低危肿瘤过度治疗的风险。这些术语与前一版中的术语相同。在2017年WHO分类中，HTT与NIFTP和UMP肿瘤分别在不同的章节中进行了描述，而在新版本中，它们都被合并为低危滤泡细胞源性肿瘤 。 NIFTP的诊断需要严格评估手术切除标本，需要对整个肿瘤包膜以及周围组织进行显微镜下仔细检查，以排除浸润性生长（图3A、B）。NIFTP术语于2016 年提出，并作为新实体纳入2017年WHO分类。从那时起，关于允许＜1%的真乳头的标准一直存在争议，因为一些研究报告认为BRAF V600E和淋巴结转移可能发生在乳头<1%的NIFTP中。为避免将这些恶性肿瘤误诊为 NIFTP，NIFTP共识小组在2018年将乳头<1% 的诊断标准更改为无形态良好的乳头。在Memorial Sloan Kettering癌症中心进行的一项研究中，即使乳头百分比的标准扩大到10%，在包膜非浸润性PTC中也未发现淋巴结转移或肿瘤复发 。因此，在没有BRAF V600E突变的情况下，原始标准允许少于1% 的真乳头，此种情况在2022 WHO分类中保持不变。区分在NIFTP中看到的真乳头和假乳头结构很重要。虽然真正的乳头有一个纤维血管轴心，内衬肿瘤细胞，具有PTC核特征，但假乳头状结构是没有纤维血管轴心或称为Sanderson polsters的增生型结构的发育不全的乳头状结构 。 在NIFTP共识中，确实不包括大小≤1cm的肿瘤和满足NIFTP组织学标准的嗜酸细胞肿瘤。因此，这些肿瘤被诊断为 PTC的亚型，而不是NIFTP。 表2 与其他包膜滤泡型肿瘤相比，NIFTP 与恶性潜能未定的肿瘤的病理学和分子相关性
甲状腺乳头状癌（PTC）核评分系统由三类组成：(1) 核的大小和形状（增大、拉长、重叠和拥挤），(2) 核膜不规则（不规则的核膜轮廓、核沟或假包涵体），（3）染色质特征（透明化、边缘化或玻璃状核）。核分数计算为这些类别的总和，如果识别出每个类别，则得分为一分。如果在良性或低危甲状腺肿瘤中检测到BRAF V600E和高危突变，如TP53、PIK3CA或 TERT启动子突变，则应仔细检查整个肿瘤以排除恶性肿瘤 FA 滤泡性腺瘤；FT-UMP恶性潜能未定的滤泡性肿瘤；WDT-UMP 恶性潜能未定的高分化肿瘤；NIFTP 具有乳头样核特征的非浸润性滤泡性甲状腺肿瘤；IEFVPTC 浸润性包膜滤泡亚型乳头状癌。
图 3 A、B具有乳头样核特征 (NIFTP) 的非浸润性滤泡性甲状腺肿瘤的代表性组织学特征。（A）NIFTP 周围为薄薄的纤维包膜肿瘤。由.小到正常大小的滤泡，具有甲状腺乳头状癌的核特征，显示核增大、核膜不规则和染色质透明 (B）。 然而，这些肿瘤在2022年WHO分类中被视为NIFTP的亚型，因为它们已被证明表现得像NIFTP，淋巴结转移和肿瘤复发的风险可以忽略不计。嗜酸细胞NIFTP由至少75%的嗜酸细胞组成。尽管术语“微小 NIFTP”可适用于任何小于1cm的肿瘤，但对于小于或等于2 mm的肿瘤通常无法做出诊断，因为很难确定该肿瘤是非浸润性的并且真性乳头小于1%，然而，即使是这种大小的浸润性肿瘤也不需要积极治疗。 在2022年WHO分类中，UMP肿瘤被定义为“具有滤泡结构的分化良好的甲状腺肿瘤，有包膜或无包膜但边界清楚，在彻底取样和详尽检查后对于浸润性仍然值得怀疑”。定义与前一版相同。UMP的甲状腺肿瘤根据其核改变分为两种亚型：缺乏 PTC 样核特征（核评分为 0-1）的恶性潜能未定的滤泡性肿瘤（FT-UMP）和恶性潜能未定的高分化肿瘤(WDT-UMP) 具有或多或少明显的PTC核特征（核分数为2-3）。不推荐术语“非典型腺瘤”。其中一些肿瘤可能具有嗜酸细胞特征，并可能显示透明细胞或肾小球样特征和黏液性间质变化。UMP肿瘤与滤泡性腺瘤、NIFTP的区别在于是否存在可疑的包膜或血管侵犯。 包膜或边界清楚的滤泡型甲状腺肿瘤的特征是RAS 样分子改变和BRAF V600E缺乏。尽管NIFTP的分子特征与多结节性甲状腺肿、非滤泡性 PTC 亚型和高级别滤泡细胞源性的癌不同，但NIFTP与UMP 、滤泡性腺瘤/癌和包膜浸润性滤泡亚型PTC具有相同的分子特征（表2）。这种分子上的重叠，使得通过对术前细胞学标本进行分子检测很难将NIFTP与其他滤泡型肿瘤区分开来。在回顾性分析PTC病例中，亚洲国家 (0.5-5%) 的 NIFTP患病率低于西方国家 (15-20%)。UMP的患病率取决于该术语是否按照标准使用。在日常诊断为 UMP的机构中，发生率为所有甲状腺切除术的0.5-3% 。HTT估计不到甲状腺肿瘤的1% 。 甲状腺叶切除术是NIFTP和HTT的首选治疗方法。完全手术后应避免放射性碘治疗，因为这些肿瘤几乎总是良性发展。UMP需要密切随访，因为生物学潜能尚不确定。 HTT是边界清楚的结节，具有类似PTC核的变化、小梁状结构、以及一种在其他甲状腺肿瘤中未见到的小梁内透明物质，这种物质为分泌的一种活性基底膜类型的蛋白质（图4）。HTT和PTC之间的关系最初是通过检测RET::CCDC6重排提出的；然而，这些发现并未在后续研究中得到证实。最近的分子研究表明，HTT是一种独特的甲状腺肿瘤，具有特定的分子改变。基因重排GLIS定义了HTT，但尚未在其他甲状腺肿瘤中发现。此外，HTT缺乏BRAF和RAS突变。两种最常见的重排类型是PAX8::GLIS3（最常见的类型）和PAX8::GLIS1，分别由GLIS3基因的外显子3和GLIS1基因的外显子2与PAX8基因的外显子2融合而成。这些融合基因转录物导致GLIS基因3'部分的过度表达，从而诱导细胞外基质相关基因（包括胶原蛋白基因）的上调 。 HTT诊断也可以通过在室温下检测MIB1中膜染色以及滤泡细胞标记物（甲状腺球蛋白、TTF1和 PAX8）的阳性来诊断。GLIS融合产物可以通过分子技术和免疫组织化学来检测。使用针对GLIS3的C末端区域的抗体，具有PAX8::GLIS3融合的肿瘤细胞表达强核和细胞质阳性。虽然没有这种免疫标志物，但检测GLIS重排或GLIS蛋白表达的情况，可以在细胞学标本中对HTT进行术前诊断。小梁内嗜酸性透明物质类似于淀粉样物质，但刚果红染色呈阴性。透明物质是耐淀粉酶的，可以用高碘酸-席夫染色法染色，并且对胶原蛋白IV具有免疫反应性。 尽管仅甲状腺叶切除术即可治愈，和几乎所有 HTT患者未发现转移，但在极少数病例中有淋巴结或远处转移的报道。HTT的恶性特征有肿瘤包膜或血管侵犯。迄今为止，无GLIS重排的甲状腺肿瘤患者几乎没有出现肿瘤复发。然而，目前尚不清楚是否存在或可能发生具有GLIS重排的转移性甲状腺肿瘤。
图 4 A–C 玻璃样变小梁状肿瘤(HTT)。 HTT是实性的并且与周围的甲状腺组织(C)边界清。肿瘤细胞排列成小梁装结构。细胞被拉长或多边形，方向垂直于小梁长轴。细胞质丰富，嗜酸性，有透明样基底膜样物质（D）。MIB1免疫染色显示诊断性膜染色(E) 未完待续 |
|
|
