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甲状腺轴：下丘脑-垂体单元 编译/陈康 TRH-促甲状腺素释放激素 化学与进化 TRH是短肽促垂体激素，是三肽焦Glu-His-Pro-NH2（pyroGlu-His-Pro-NH2）。TRH肽序列的6个拷贝编码在人TRH前激素原基因内(图1)【Mol Endocrinol. 1990;4:551–556】。大鼠TRH前体含有5个TRH肽重复序列，两侧为二元残基(Lys-Arg或Arg-Arg)，以及7个或更多个非TRH肽【J Biol Chem. 1988;263:16604–16609】。当激素原分子通过受调控的分泌途径时，PC1和PC2这两种激素原转化酶会裂解这些二元残基的羧基末端(COOH末端)。羧肽酶E然后去除二元残基，留下序列Gln-His-Pro-Gly。然后，该肽在COOH末端被肽基甘氨酸α-酰胺化单加氧酶(PAM)酰胺化，Gly作为酰胺供体。氨基末端(NH2末端)焦谷氨酸残基由Gln的环化反应生成。  TRH是一种系统发育古老的肽；它已从原始脊椎动物如七鳃鳗，甚至无脊椎动物如蜗牛中分离出来。TRH在两栖动物、爬行动物和鱼类的中枢神经系统及其周围广泛表达，但不会刺激这些变温脊椎动物的TSH释放。因此，TRH具有多种外周和中枢活性，在脊椎动物进化中期被选为促垂体因子，可能特别是作为温度稳态协调调节所需的因子。 尽管TRH三肽是在其大型前激素内编码的唯一确定的激素，但大鼠前TRH产生另外七种具有独特组织分布的肽。已观察到这些肽的多种生物学活性:pro-TRH(160-169)可能是一种促垂体因子，因为它从下丘脑切片中释放并增强TRH的TSH释放效应【Endocr Rev. 2014;35:159–194】。Pro-TRH(178-199)也从正中隆起中释放，据报告可刺激PRL释放或可能作为促肾上腺皮质素释放抑制因子发挥作用【Endocr Rev. 1999;20:460–500】。 对垂体的影响及其作用机制 人静脉注射TRH后，血清TSH水平在数分钟内升高【N Engl J Med. 1982;306:145–155】，随后血清三碘甲腺原氨酸(T3)水平升高；也有甲状腺素(T4)释放的增加，但是T4的血液水平的变化通常是不能表现出的，因为循环的T4池(其大部分与载体蛋白结合)是如此之大。TRH对垂体的作用被既往甲状腺激素治疗阻断，甲状腺激素是垂体TSH分泌负反馈控制中的关键因素。 TRH也是一种强效催乳素释放因子【N Engl J Med. 1982;306:145–155】。血液PRL水平对TRH的反应时程、剂量-反应特征以及甲状腺激素预处理的抑制作用(均与TSH分泌的变化平行)表明TRH可能参与PRL分泌的调节。此外，TRH存在于泌乳大鼠的下丘脑-垂体-门脉血液中。然而，它不太可能是PRL分泌的生理调节器，因为人类对护理的PRL反应与血浆TSH水平的变化无关，并且缺乏TRH的小鼠具有正常的催乳激素和基础PRL分泌【Thyroid. 2003;13:1111–1121】。但是，与甲状腺功能减退相关的TRH水平升高可能偶尔引起高催乳素血症(伴或不伴溢乳)。 在正常个体中，TRH对垂体激素(TSH和PRL除外)的分泌没有影响，但在肢端肥大症中可促进GH的释放，在某些库欣病患者中可促进ACTH的释放。此外，长期用GHRH刺激正常垂体可使其敏感于TRH的GH释放效应。在一些尿毒症、肝病、神经性厌食和精神病性抑郁症患者以及甲状腺功能减退儿童中，TRH还会导致GH释放【N Engl J Med. 1982;306:145–155】。TRH通过其在CNS中的作用抑制睡眠诱导的GH释放(见后面的讨论)。 TRH的刺激效应是通过肽与其在促甲状腺激素质膜上的GPCR结合而开始的【Proc Natl Acad Sci U S A. 1990;87:9514–9518】。甲状腺激素和生长抑素拮抗TRH的效应，但不干扰其结合。TRH的作用主要是通过Gq/11和磷脂酰肌醇的水解介导的，其中关键蛋白激酶的磷酸化和细胞内游离钙(Ca2 )的增加是受体后激活的关键步骤(参见其他部分内容)【J Mol Endocrinol. 2003;30:87–97】。TRH效应可通过暴露于Ca2 离子载体来模拟，并被不含Ca2 的介质部分消除。TRH除了调节TSH和PRL的分泌外，还刺激编码TSH和PRL的mRNAs的形成，并刺激促甲状腺素的有丝分裂。 TRH被焦谷氨酰氨肽酶降解为二肽组织苷酸酰胺(His-Pro-NH2)，之后二肽被脱氨基生成His-Pro或非酶环化为组织苷酸二酮哌嗪(环状His-Pro)。据报告，环His-Pro可充当PRF并具有其他神经效应，包括逆转乙醇诱导的睡眠(TRH在该系统中也有效)、升高脑环磷酸鸟苷(cGMP)水平、增加刻板行为、改变体温和抑制进食行为。TRH的某些作用可能是通过环His-Pro介导的，但环His-Pro在某些区域丰富且与TRH的量不成比例，这一事实表明该肽可能不仅仅来源于TRH。后一种说法似乎通过在TRH敲除小鼠的大脑中检测到大量二肽而得到证实【Thyroid. 2003;13:1111–1121】。 垂体外功能
TRH也在脑外发现，包括在垂体前叶生长激素中，在那里它可以通过旁分泌机制、视网膜、甲状腺的滤泡旁细胞、肾上腺髓质、附睾、前列腺、睾丸的睾丸间质细胞、胰岛细胞、胃肠道、心脏、脾、肺、卵巢和毛囊来促进TSH分泌的调节。 临床应用 自TSH超灵敏检测法发展以来，使用TRH诊断甲状腺功能亢进或区分TSH缺乏的下丘脑和垂体原因的情况并不常见(参见其他内容)。TRH检测在高催乳素血症病因的鉴别诊断中也无价值，但可用于肢端肥大症患者残余异常生长激素分泌细胞的证明，这些患者在治疗前对TRH释放GH。 有关TRH对抑郁症影响的研究结果不一致，可能是由于血脑屏障通透性差和半衰期短【Exp Opin Ther Pat. 2011;21:1673–1691；J Pharmacol Exp Ther. 2003;305:410–416】。尽管TRH在抑郁症中的作用尚未确定，但许多抑郁症患者对TRH的TSH反应迟钝，TRH反应性的变化与临床病程相关。钝化发生的机制尚不清楚。 TRH已被评估用于治疗多种神经生物学疾病(可参见Gary等的综述【J Pharmacol Exp Ther. 2003;305:410–416】)，包括脊髓性肌萎缩和肌萎缩性脊髓侧索硬化；在两种疾病中均报告了短暂的力量改善，但在许多中心使用多种治疗方案(包括长期鞘内给药)的联合经验未能证实疗效。TRH给药还可降低实验诱导的脊髓和缺血性休克的严重程度，并可促进脊髓损伤和头部创伤后的恢复。TRH已用于治疗神经系统疾病的儿童，包括West综合征、Lennox-Gastaut综合征、早期婴儿癫痫性脑病和难治性癫痫【Brain Dev. 2001;23:662–667】。TRH已被提议作为一种镇痛药。给药TRH可唤醒正在睡觉或使用药物镇静的动物，据报告，TRH可逆转乙醇对人类的镇静作用，并报道唤醒一名由下丘脑和中脑嗜酸性肉芽肿引起的深度睡眠障碍的患者【J Pharmacol Exp Ther. 2003;305:410–416】。 促甲状腺素释放的调节 TSH的分泌受两个主要的相互影响的因素调节:甲状腺激素的负反馈和下丘脑促垂体因子的开环神经控制(图2)。TSH分泌还受到正中隆起和其他激素(包括雌激素、糖皮质激素和可能的GH)中TRH分泌的伸长细胞的调节，并受到垂体和下丘脑中细胞因子的抑制【Nat Commun. 2017;8:484】。垂体-甲状腺轴的方面将在其他内容中进一步讨论。  下丘脑结节-基底神经节系统的中枢调节剂包括来自脑干儿茶酚胺神经元(C1-C3，A2，6)的输入，其也可能在下丘脑弓状核和背内侧核中共同产生NPY和CART、NPY/AgRP和α-MSH/CART神经元。垂体性TRH神经元还接受多种其他输入，包括CRH、谷氨酸、GABA能、TRH、CRH、SRIF和PACAP输入。循环甲状腺激素的反馈调节由垂体TRH神经元表达的TRβ2受体介导。需要2型碘甲腺原氨酸5′-单脱碘酶将T4转化为T3，并提出在第三脑室周围的伸长细胞（tanycytes）中进行。伸长细胞（tanycytes）释放的T3可被正中隆起的TRH轴突终末(与伸长细胞终足突起密切接触)摄取，然后逆行转运至下丘脑PVH区的细胞体。 反馈控制:下丘脑-垂体-甲状腺轴 在反馈系统下，血液或其未结合部分中的甲状腺激素水平是控制变量，设定点是血浆甲状腺激素的正常静息水平。甲状腺激素水平反向调节TSH分泌，因此偏离设定值会导致TSH分泌速率发生适当变化(图3)。决定维持给定甲状腺激素水平所需TSH分泌速率的因素包括TSH和甲状腺激素从血液中消失的速率(周转速率)和T4转化为其更活跃形式T3的速率。 甲状腺激素同时作用于垂体和下丘脑【Endocrinology. 2012;153:4128–4135】。甲状腺激素对垂体的反馈控制非常精确。小剂量T3和T4给药可抑制TSH对TRH的反应，而几乎无法检测到的血浆甲状腺激素水平下降足以使垂体对TRH敏感。TRH通过其对GPCR的作用，在几分钟内刺激TSH分泌，而甲状腺激素的作用，由核内受体介导，需要几个小时才能生效。  这些曲线表明，在人(A)和大鼠(B)中，血浆TSH水平是血浆甲状腺激素水平的曲线函数。 通过以大约10天的间隔向粘液性水肿患者连续给予递增量的甲状腺素(T4)进行人体研究。每个点表示在所研究的六名患者中在不同时间同时检测的血浆PBI和血浆TSH。 在测定血浆TSH和血浆PBI之前，通过用不同剂量的T4治疗切除甲状腺的动物2周来执行大鼠研究。这些曲线说明TSH的分泌在甲状腺激素水平的整个范围内受到调节。在T4正常设定点，高于和低于对照水平的小幅变化后，血浆TSH会适当升高或降低。 A. J Clin Endocrinol Metab. 1967;27:251–255 促垂体性TRH的分泌也受甲状腺激素反馈的调节。在甲状腺功能减退大鼠的PVH区系统注射T3或植入微小的T3小球(图4A和B)可降低位于PVH小细胞区的促垂体性TRH分泌细胞中TRH mRNA和TRH前激素的浓度【Endocrinology. 1988;123:2291–2297】。甲状腺激素对TRH负调控的分子机制尚未明确建立，但涉及T3-甲状腺激素受体复合物与TRH启动子中称为位点4的调控元件的结合(见图1)，辅加压子如NCor和SMART的释放，以及辅激活子如SRC-1的募集【Endocrinology. 2012;153:4128–4135】。
白色箭头显示脑室旁核的位置。 III, 第三脑室；LH, 侧下丘脑。 Endocrinology. 1988;123[5]:2291–2297 垂体性TRH神经元的甲状腺激素负反馈调节由甲状腺激素受体(TRβ2)的β2亚型介导【J Clin Invest. 2001;107:1017–1023】，该亚型在垂体性PVH TRH神经元中表达。仅T3不足以使TRH在PVH的表达正常化，需要T4的存在【Ciba Found Symp. 1992;168:144–158; discussion 158-164】。据信，该机制涉及D2在伸长细胞（tanycytes）内将T4转化为T3，随后通过在这些细胞上表达的甲状腺激素转运体OATP1和MCT8摄取在血流或CSF中循环的T4【Endocr Rev. 2014;35:159–194】。从伸长细胞（tanycytes）释放的T3，随后可被正中隆起外区的促垂体性TRH神经元的轴突末梢摄取，这些轴突末梢与tanycyte终足突密切接触，并且还表达甲状腺激素转运蛋白MCT8，从而在TRH逆行轴突转运至PVH中的细胞体后抑制TRH【Endocr Rev. 2014;35:159–194；Ciba Found Symp. 1992;168:144–158; discussion 158-164；Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1995;103:75–80；Thyroid. 2005;15:883–897】。按照此思路，特别值得关注的是，D3，甲状腺激素降解酶， 与来自垂体CRH、GnRH和GHRH神经元的轴突相比，在正中隆起的垂体性TRH轴突中很少表达【PLoS One. 2012;7:e37860】。推测D3表达的这种选择性，允许垂体性TRH神经元对外周甲状腺激素水平的变化保持敏感，同时允许其他垂体性神经元类型保护细胞内的T3浓度。其他有助于甲状腺激素对垂体型TRH进行反馈调节的中枢机制包括对参与proTRH翻译后加工的垂体型TRH神经元中的激素原转化酶的调节，以及对TRH降解酶焦谷氨酰肽酶II (PPII)的合成(由调节TRH释放到门静脉循环中以输送到垂体前叶的量的伸长细胞进行)【Endocrinology. 2009;150:2283–2291；Peptides. 2012;35:42–48】。 神经控制 下丘脑决定反馈控制的设定点，通常的反馈调节反应围绕该设定点产生【Endocr Rev. 2014;35:159–194】。促甲状腺区域的病变降低基础甲状腺激素水平，使垂体对甲状腺激素的抑制更敏感，高剂量TRH会升高TSH和甲状腺激素水平。室旁核中TRH的合成受甲状腺激素的反馈作用调节【Endocr Rev. 2014;35:159–194；Endocrinology. 2012;153:4128–4135】。下丘脑可通过涉及向垂体性TRH神经元的神经元输入的开环机制来推翻正常的反馈控制(见图2)。已知有三个主要神经元群投射到促垂体性TRH神经元，包括下丘脑中起源于弓状核和背内侧核的两个神经元群以及脑干中产生儿茶酚胺的神经元【Endocr Rev. 2014;35:159–194】。 弓状核内含有NPY、AgRP、α-MSH以及可-卡因/ co-caine调节和苯丙胺调节转录物(CART)的神经元在能量稳态调节中发挥重要作用，并对血流中的摄食相关信号(包括瘦素、饥饿素、胰岛素和葡萄糖)做出反应。这些神经元与促垂体性神经元建立大量联系，并参与营养不良期间甲状腺激素反馈调节设定点的重置(参见后面关于禁食和饥饿的讨论)。 人下丘脑PVH区的TRH神经元也接受来自漏斗核NPY/AgRP神经元的输入【J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:2596–2603】，表明这一重要通路的进化保守性。 背内侧核对PVN中的TRH神经元也有广泛投射【Brain Res. 2001;891:20–31】，如果消融，会导致T3循环水平升高【Physiol Behav. 1985;34:783–790】，表明存在抑制效应。然而，关于背内侧核如何调节垂体性TRH神经元知之甚少，但推测其参与TSH的昼夜节律调节(参见“昼夜节律”)。 最后，垂体性TRH神经元从脑干中产生儿茶酚胺的神经元接受特别密集的神经支配，包括位于延髓头外侧和孤束核内及附近的C1至C3区域的肾上腺素能神经元，以及位于延髓腹外侧和迷走神经背侧复合体的A2和A6区域的去甲肾上腺素能神经元【Brain Res. 2009;1294:38–44】。这些儿茶酚胺能神经元的亚群共同产生肽， 将25%的NPY神经支配和~60%的CART神经支配贡献给PVN中的TRH神经元【Neurosci Lett. 2002;324:69–73；Brain Res. 2005;1032:171–175】。如下文所述，该投射通路在通过寒冷调节TRH基因表达中具有特别重要的作用。 下丘脑对TSH分泌的调节也受抑制因子生长抑素的影响。抗生长抑素抗体可增加基础TSH水平，并增强对通常诱导大鼠TSH释放的刺激(如冷暴露和TRH给药)的反应【Endocrinology. 1976;98:1069–1072】。甲状腺激素反过来会抑制生长抑素的释放，这意味着甲状腺激素对TRH和生长抑素进行协调、相互调节。GH刺激下丘脑生长抑素合成，可抑制TSH分泌。然而，生长抑素在调节人TSH分泌中的生理作用尚不明确。 昼夜节律 人血浆TSH的特征为昼夜节律周期性，最大值出现在9 pm至5 am之间，最小值出现在4 pm至7 pm之间(见图5E)【J Clin Endocrinol Metab. 1990;70:403–409】。每90-180分钟出现一次较小的超日（ultradian）节律 TSH峰，可能是因为下丘脑突然释放TRH，这对控制TSH的合成和糖基化具有重要的生理学意义。糖基化是TSH效力的决定因素【Biochim Biophys Acta. 2006;1760:560–567】。  (A)促肾上腺皮质激素释放激素、(B)皮质醇、(C)瘦素、(D)褪黑素、(E)促甲状腺素(TSH)；(F)绵羊促性腺激素释放激素(GnRH)与黄体生成素(LH)分泌的关系。CSF,脑脊液；IR，免疫反应性。 J Clin Endocrinol Metab. 1994;79:233–239 Am J Physiol. 1991;260:E651–E661 J Clin Invest. 1996;97:1344–1347 J Clin Endocrinol Metab. 1990;70:403–409 温度 外部寒冷暴露会激活动物的垂体-甲状腺轴，高环境温度会抑制动物的垂体-甲状腺轴，在某些条件下人类也会发生类似的变化【Neuroendocrinology. 1996;64:257–267】。婴儿在分娩时暴露于寒冷会导致血液TSH水平升高，可能是因为甲状腺激素的周转和降解发生变化。生活在寒冷气候者，其血液甲状腺激素水平在冬季高于夏季，但其他气候中则不然。然而，很难证明环境或成人体温的变化会影响TSH的分泌。例如，暴露于寒冷的环境温度或下丘脑中枢冷却不会改变年轻男性的TSH水平。在成人中，行为改变、交感神经系统激活和寒战似乎比甲状腺对温度调节的反应更为重要。 在哺乳动物中，自主神经系统和甲状腺轴共同作用以维持温度稳态，TRH在两种途径中均发挥作用【Neuroendocrinology. 1996;64:257–267】。在寒冷暴露的大鼠中，下丘脑TRH释放迅速增加(30-45分钟)。还记录了正中隆起生长抑素释放的快速抑制，这两种变化似乎在冷暴露诱导的血浆TSH升高中起重要作用。TRH mRNA在冷暴露1小时内升高(见图4C和D)。冷对垂体性TRH释放和表达的调节主要由儿茶酚胺介导，下丘脑碎片经去甲肾上腺素处理后，观察到TRH释放迅速增加。如前所述，儿茶酚胺来源于脑干神经元，可通过接触PVH核周TRH及其正中隆起轴突终末影响TRH分泌(见图9)【Cell Tissue Res. 1986;245:247–252】。 应激 压力/应激是TSH分泌的另一个决定因素【J Endocrinol. 2015;224:R139–159】。在人类中，躯体应激会抑制TSH的释放，这是因为发现非甲状腺病态综合征患者体内低水平的T3和T4不会像正常人一样引起TSH分泌的代偿性增加【Neth J Med. 2009;67:332–340】。 许多观察结果证明了甲状腺轴和肾上腺轴之间的相互作用【J Endocri-nol. 2015;224:R139–159】。生理学上，大部分证据表明人类和啮齿动物中的糖皮质激素通过在中枢神经系统中的作用而使甲状腺轴钝化【Endocrinology. 1995;136:2795–2802】。一些作用可能是直接的，因为TRH基因(见图1)包含糖皮质激素反应元件共有半位点【J Biol Chem. 1988;263:16604–16609】，并且垂体性TRH神经元似乎包含糖皮质激素受体【Brain Res. 1990;506:139–144】。皮质醇昼夜节律与TSH相反(见图5)， 并且急性给予糖皮质激素可以阻断TSH的夜间升高，但是用甲吡酮破坏皮质醇合成仅轻度地影响TSH的昼夜节律。 尽管如此，仍有多条证据表明糖皮质激素水平升高与甲状腺轴刺激相关。人类抑郁症通常与皮质醇增多症和甲状腺机能亢进症有关，在许多细胞系以及培养的胎鼠下丘脑TRH神经元中，TRH mRNA水平被糖皮质激素升高。因此，尽管糖皮质激素可以通过与TRH启动子中的糖皮质激素受体结合位点结合来刺激TRH神经元中TRH的产生，但它们对甲状腺轴的总体抑制作用是由海马等结构上的间接糖皮质激素负反馈引起的。海马对下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴抑制的破坏被认为与情感性疾病中常见的皮质醇增多症有关，海马对下丘脑输入的破坏已显示会导致大鼠垂体性TRH升高【Neuroendocrinology. 1993;57:576–580】。 哺乳 哺乳还会增加促垂体性神经元中TRH基因的表达，但主要是为了增加垂体前叶的催乳素分泌。TSH和甲状腺激素水平在哺乳反应中不增加，可能是由于在促垂体神经元中与TRH共表达的CART同时释放，减弱TRH诱导的TSH分泌【Peptides. 2006;27:2012鈥?018】。 饥饿 饥饿时甲状腺轴受到抑制，推测是通过抑制代谢来帮助保存能量(见图4 E-G)。在人类中，在饥饿或空腹期间观察到T3、T4和TSH降低【Endocr Rev. 2014;35:159–194】。神经性厌食症的甲状腺轴也有变化，例如血T3水平低和T4正常低限。也会发现TSH处于不适当的相对低水平，提示甲状腺激素水平过低导致TRH生成活化缺陷。在啮齿动物饥饿期间，尽管甲状腺激素水平降低，但仍可观察到TRH释放到下丘脑-垂体门脉血液中的减少以及促TRH mRNA水平的降低【Endocrinology. 1991;129:2714–2718】。通常还会出现基础TSH水平降低。 在禁食或瘦素缺乏的ob/ob小鼠中观察到的甲状腺功能减退可通过给予瘦素而逆转【Nature. 1996;382:250–252】，证据表明该机制涉及瘦素上调PVH病患者TRH基因表达的能力(见图4 E–G)【Endocrinology. 1997;138:2569–2576】。瘦素似乎既直接通过促垂体性TRH神经元上的瘦素受体发挥作用，也通过其对其他下丘脑细胞群(如弓状核POMC和NPY/AgRP神经元)的作用间接发挥作用。PVH的TRH神经元接受致密的NPY/AgRP(MC4R)和α-MSH给药可部分防止空腹诱导的甲状腺激素水平下降。实际上，TRH启动子含有信号转导子和转录激活子(STAT)应答元件和CRE，已证明它们分别在异源细胞系统中通过瘦素和α-MSH介导TRH基因表达的诱导(见图1)。然而，通过代谢状态对TRH的调节可能处于冗余控制之下，因为瘦素缺乏的儿童与啮齿动物不同，是甲状腺功能正常的，而患有MC4R缺乏症的人类和啮齿类动物都是甲状腺功能正常【J Endocrinol Invest. 2004;27:105–119；Peptides. 2006;27:310–325；J Clin Invest. 2001;107:111–120；J Clin Invest. 2000;106:271–279】。 脱水诱导的厌食 向饮用水中添加2.5% NaCl显著减少80%的食物摄入量【Horm Behav. 2008;53:366–377】。尽管食物摄入量很低，但PVH的TRH基因表达量增加，而不是如前所述的预期减少。这种反应的机制尚不确定，但可能涉及下丘脑外侧区投射至垂体性TRH神经元的神经元的CRH激活效应。脱水诱导的厌食(DIA/ Dehydration-Induced Anorexia)还会增加下丘脑外侧区神经元的CRH基因表达，如前所述，CRH会在细胞培养中诱导TRH释放【Psychoneuroendocrinology. 2009;34:259–272】。 感染和炎症 感染诱导或炎症诱导的TSH抑制的分子基础已部分确立。
IL-1β刺激生长抑素的分泌【Endocrinology. 1989;124:549–551】。TNFα直接抑制TSH的分泌，并在具有正常甲状腺病态状态特征的大鼠中诱导功能性改变【Endocrinology. 1989;125:76–84】。在正常甲状腺病态综合征的动物模型中TSH抑制很可能是由于细胞因子诱导的下丘脑和垂体功能的改变【Endocrinol-ogy. 1990;126:3053–3058】。IL-6、IL-1和TNFα有助于抑制非甲状腺病态综合征中的TSH【Neuroendocrinology. 1996;63:237–243】。其他证据表明，细菌脂多糖可以通过toll的表达直接刺激T细胞受刺激的伸长细胞（tanycytes）表达较高水平的2型脱碘酶，可能是由核因子-κB (NFκB)的激活直接诱导的，这反过来相对于T4增加T3水平，通过前面描述的机制对TRH神经元造成反馈抑制【Endocr Rev. 2014;35:159–194】。内毒素还增加结节部TSH的产生，如前所述(参见“褪黑素的生理作用”)，可增加伸长细胞（tanycytes） D2的表达。 TSH-促甲状腺激素 生理学 下丘脑-垂体-甲状腺系统通过甲状腺激素的作用在发育、生长和细胞代谢中起着至关重要的作用。 促甲状腺素细胞 促甲状腺素细胞约占功能性垂体前叶细胞的5%，主要位于腺体的前内侧区域。它们比其他细胞类型小，形状不规则，细胞核扁平，分泌颗粒相对较小，范围从120到150um，它们含有在TRH刺激下释放的TSH。免疫反应性TSH细胞在胎儿垂体中存在12周。TSH的分化严重依赖于发育过程中转录因子GATA2、POU1F1和PROP1的表达。 TSH结构 TSH是一种糖蛋白激素，由两个非共价连接的亚单位(α和β)形成的28-kDa异二聚体组成。α亚单位和β亚单位由位于不同染色体上的两个独立基因编码(图6)。三级TSH结构包括三个由中央二硫键分隔的发夹环。α亚单位对TSH、LH、FSH和绒毛膜促性腺激素是共用的，而β亚单位是独特的，并赋予作用的特异性。477α亚单位是胚胎时期表达的最早的激素基因，但β亚单位基因的激活在GATA2和POUF1F1的影响下发生得较晚。13.5 kb的α亚单位基因位于6号染色体上，包含4个外显子和3个内含子（图6)。虽然α亚单位基因在TSH、促性腺激素和胎盘细胞中表达，但其调节具有独特的细胞特异性。胎盘表达需要下游启动子区(-200及以下)，促性腺激素细胞表达需要中间序列，TSH细胞特异性表达需要上游启动子元件。位于1号染色体上的4.9 kbTSHβ亚单位基因包含三个外显子和两个内含子(见图6)。PIT1直接与基因启动子结合，赋予组织特异性表达。(Endocr Rev. 1997;18:476–501; Cell. 1999;97:587–598; Mol CellEndocrinol. 1998;146:77–86) 成熟异二聚体TSH分子的产生需要复杂的共转移糖基化和新生α亚基和β亚基的折叠(Endocr Rev. 1997;18:476–501)。亚基翻译和信号肽切割后，糖基化发生在β亚基上的天冬酰胺23和α亚基上的两个天冬酰胺残基52和78(J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:1624–1628)。在粗面内质网和高尔基体中，α亚基和β亚基的精确分子折叠和随后的结合需要适当的糖基化。 图6 TSHβ (A)和α-亚单位(B)基因的示意图
调节 α-亚单位转录被甲状腺激素受体(TR)和其他核辅抑制因子共同抑制（Mol Cell Biol. 1997;17:2642–2648）。TSHβ基因转录也被直接作用于外显子1的TR抑制（J Biol Chem.1991; 266: 21666–21673.）。这种有效抑制在T3暴露的30分钟内是明显的，并且是最终TSH分泌的关键决定因素。αTSH和βTSH亚单位基因转录均由TRH诱导，并被多巴胺抑制（Endocrinology. 1983; 112: 2050–2053）。TRH和T3均调节TSH糖基化，但方向相反。暴露于TSH或T3缺乏会增加TSH分子中寡糖的添加（Clin Endocrinol Metab. 1993; 77: 393–398）。 TRH神经元通过调节垂体TSH的释放，在确定下丘脑-垂体-甲状腺轴的调定点方面起着核心作用。下丘脑TRH的合成反过来又受甲状腺激素调节。（Endocrinology. 2009; 150: 1091–1096） 三个主要的神经元组介导其他生理刺激对位于室旁核的下丘脑TRH神经元的影响。
图7 调节下丘脑-垂体-甲状腺轴的反馈系统示意图
甲状腺激素对TRH和TSH的反馈调节，主要由循环甲状腺素(T4)进入血脑屏障决定，这是通过下丘脑中的复杂旁分泌控制系统来实现的(见图7). 甲状腺激素的作用由甲状腺激素受体介导，甲状腺激素受体（TR）是核激素受体超家族的成员。TRs以两种主要亚型存在，TRα和TRβ。TRα是负责垂体TRH神经元T3介导的负反馈调节的关键TR亚型。T3的局部可用性分别由脱碘酶2和脱碘酶3决定，分别可提供T3或失活T3。（J Clin Invest. 1999; 103: 271–279；Endocrinology. 2009; 150: 1091–1096） 脱碘酶2在下丘脑周围的胶质细胞和tanycytes(伸长细胞，排列在第三脑室)中表达，后者从循环T4产生T3。Tanycytes似乎是下丘脑-垂体-甲状腺轴负反馈调节的主要贡献者。TRH神经元表达去碘酶3，使T3失活，表明TRH调节的重要局部水平的存在。T3抑制下丘脑TRH合成，减少垂体TRH受体数量。(Mol CellEndocrinol. 2006;251:1–8) 在垂体前叶，脱碘酶2在滤泡星形细胞（folliculostellate cells）中发现，而TRs和脱碘酶3在TSH细胞中表达。这些发现表明滤泡星形细胞（folliculostellate cells）在处理和激活T4中的重要作用。局部T3的产生和作用发生在下丘脑和垂体前叶的不同细胞类型中，导致TSH输出水平的设定。(Front Neuroendocrinol. 2007; 28: 97–114; Mol Cell Endocrinol. 2006; 251: 1–8.) 甲状腺激素转运体在调节TRH神经元中起关键作用。参与脑中甲状腺激素转运的两个最重要的转运蛋白家族是有机阴离子转运多肽(organic aniontransporting polypeptide，OATP)和单羧酸转运蛋白(monocarboxylate transporter，MCT)。其中，OATP14在室旁核中高度表达，OATP8在脑神经元中高度表达。在人类中，位于X染色体上的MCT8基因突变导致男性出现神经性异常，T3水平升高，而在正常TSH分泌的情况下T4水平降低。(Endocrinology. 2009; 150: 1091–1096.; J Clin Invest. 2007; 117: 627–635; Am J Hum Genet. 2004; 74: 168–175.) TSH分泌 每日TSH产量约为100-400μ，计算循环半衰期约为50分钟(J Clin Invest. 1974;53:895–903)。甲状腺功能减退症患者的分泌率提高15倍，而甲状腺功能亢进患者的分泌率受到抑制。TSH糖基化程度决定代谢清除率和生物活性；在甲状腺功能减退症中，该分子似乎高度唾液酸化，增强了生物活性。免疫反应性胎儿垂体TSH可在12周内检测到。足月分娩后，TSH迅速上升，在稳定在成人水平之前，TSH最高可持续5天(Pediatr Res. 1997;42:87–92)。TSH分泌呈脉冲性；然而，较低的脉冲幅度和较长的TSH半衰期导致较轻度的循环变化，这种变化在甲状腺功能减退症中被放大，在危重疾病中被消除(Clin Endocrinol. 1997;47:599–612)。每2-3小时的分泌脉冲被紧张性、非脉冲TSH分泌隔开。每日TSH分泌峰值出现在晚上11点至早上5点之间，主要是由于不伴随睡眠的脉冲幅度增加。24小时的TSH分泌稳定，不受性别、体重指数或年龄的影响。甲状腺激素抑制紧张性TSH分泌和脉冲幅度。分泌游离TSHα，但不分泌TSHβ。 调节因素 几种因素和药物影响TSH的分泌(表1)。
表1 影响TSH分泌的因素
许多药物如非甾体抗炎药(如甲氯芬酯meclofenamate,，芬氯芬酸fenclofenac)取代甲状腺素结合球蛋白(TBG)中的甲状腺激素，增加游离激素浓度，从而导致TSH的短暂降低。 TSH作用 TSH诱导甲状腺激素合成，释放并维持营养甲状腺细胞的完整性。TSH的G蛋白偶联受体位于甲状腺细胞膜上，由11q31染色体上的基因编码。以后有述。(Endocr Rev. 1998;19:673–716) TSH测定 超敏TSH检测的出现彻底改变了甲状腺疾病的生化和诊断评估。这是由于免疫放射测定法的广泛应用。检测原理是基于TSH作为结合TSH一个表位的固定抗体和针对肽第二部分的标记(放射性、化学发光或比色)单克隆抗体之间的连接。该技术通过改进显著提高了灵敏度和特异性，从而导致更高灵敏度检测。目前的商业检测主要是“第三代”，检测极限为0.01至0.02mU/L，并且在自动化平台上进行。它们提供了甲状腺机能亢进、甲状腺机能正常和甲状腺机能亢进状态之间的快速鉴别(J Clin Endocrinol Metab. 1993;76:494–498)。超敏TSH测定的一个主要后果是对怀疑甲状腺毒症的患者淘汰了TRH试验。单独检测TSH对诊断中枢性甲状腺功能减退没有帮助，中枢性甲状腺功能减退是通过同时测量甲状腺激素水平来确定的。大约只有三分之一的继发性甲状腺功能减退症患者的基础TSH水平低于正常水平。因此，TSH缺乏需要与低T4水平结合判断，而此时TSH可以低、正常甚至最低限度的升高。重要的是，在没有垂体疾病证据的情况下，这种生化特征也可能出现在TSH和T4水平较低的危重患者中。TRH试验对中枢性甲状腺功能减退或甲状腺功能正常状态的诊断并不增加诊断价值。在刺激试验中，静脉注射TRH(200-500ug)，并在-15、0、15、30、60和120分钟检测TSH水平。在正常甲状腺受试者中，在30分钟后观察到峰值TSH水平(比基础水平高22倍)。因为甲状腺激素水平升高对TSH的反馈抑制超过了下丘脑的刺激，所以基础TSH水平是不可检测的，并且在甲状腺机能亢进症中确实会升高TRH。TRH试验在鉴别甲状腺功能亢进(由于分泌TSH的腺瘤)和甲状腺激素抵抗(由于甲状腺激素抵抗)导致的甲状腺激素水平升高方面具有价值。在大多数TSH腺瘤病例中，TSH水平对TRH的反应并不增加，但在甲状腺激素抵抗中却增加。(Endocrinology. 5th ed.Philadelphia: Elsevier; 2006:475–484; Thyroid. 1998;8:903–908) TSH缺乏症 原因 先天性孤立性TSH缺乏症可能由TSH和TSH受体基因的突变缺陷引起。参与细胞分化的垂体发育的遗传性疾病导致TSH缺乏，作为多种垂体激素缺乏的一个组成部分。涉及的发育基因包括LHX3、PROP1和POU1F1。垂体损伤可能导致功能性TSH缺乏。 表现 TSH缺乏的后果是甲状腺激素缺乏表现，导致儿童期智力和生长发育迟缓；在成人中，它导致类似于原发性甲状腺功能减退的临床特征。 治疗 L-甲状腺素用于替代治疗，剂量与治疗原发性甲状腺功能减退所需剂量相似，范围为50-200ug/天。甲状腺素在外周转化为活性T3，半衰期为7天，血液水平稳定。有强有力的证据表明，患有中枢性甲状腺功能减退的患者经常治疗不足；建议调整剂量以达到中等正常的游离T4水平(Clin Endocrinol. 2011;74:671–672)。TSH不能用于指导继发性甲状腺功能减退患者的剂量调整，因为受损的TSH不可能充分反映适当的反馈抑制。由于GH刺激T4向T3的转化，血液T4水平可能会降至低于正常的范围，在GH治疗GH缺乏期间可暴露出中枢性甲状腺功能减退(Eur J Endocrinol. 2007;157:695–700.; J ClinEndocrinol Metab. 2011;96:1587–1609)。甲状腺激素替代的原则适用于这种情况，并起始补充T4。由于许多垂体功能衰竭的妇女也可能接受雌激素替代治疗，因此应检测游离T4而非总T4水平以避免TBG水平升高的混杂效应。甲状腺激素替代加速皮质醇代谢和需求，因此可能加剧原发性肾上腺功能减退或在伴有肾上腺功能紊乱的患者中引发肾上腺危象。因此，在怀疑患有ACTH缺乏症的垂体瘤患者中，只有在评估和治疗肾上腺状况后，才应开始甲状腺激素替代治疗。 TSH过量 除了原发性甲状腺功能减退，TSH过量少数由TSH分泌型垂体腺瘤、甲状腺激素抵抗和TSH受体抵抗引起。TSH腺瘤和甲状腺激素抵抗的生化特征相似，两种情况都表现为TSH和甲状腺激素水平高；然而，这两者通常结合家族史、影像学、临床检查和TRH试验相区别。甲状腺激素抵抗可由TRα和TRβ的突变引起，后者更为常见。TSH受体突变首次于1995年被描述为先天性甲状腺功能减退症的原因(N Engl J Med. 1995;332:155–160.)。然而，导致部分抵抗的突变可能表现为非自身免疫性亚临床甲状腺功能减退症(J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:E156–E160)。 垂体瘤(TSH瘤) TSH过多是导致甲状腺功能亢进的极其罕见的原因。然而，垂体促甲状腺素瘤会导致这种情况，并可能表现为Graves样综合征伴弥漫性甲状腺肿和实质性甲状腺毒症。只有1%的垂体腺瘤产生TSH，而其中25%的垂体腺瘤可能同时分泌生长激素或泌乳素(JAMA. 2017;317(5):516–524.)。2013年发布了此类患者的管理指南(ETJ. 2013;2(2):76–82)。实验室研究表明，在甲状腺激素水平升高的情况下，TSH水平不适当或有所升高，必须首先通过消除化验误差进行确认。这种情况在其他内容中会进行深入讨论，必须与甲状腺激素抵抗(RTH)的罕见患者进行鉴别(ER. 1993;14(3):348–399; ER.1994;3:336–342; Ann Endocrinol (Paris). 2005;66(3):264–269)。 甲状腺激素抵抗 目前已知RTH综合征是由两种甲状腺激素受体亚型的遗传突变引起的。由于β同工型负责调节TSH，因此在甲状腺激素循环水平升高的情况下，RTHβ(由于β同工型突变)会导致TSH分泌不当综合征。同样，TRβ在肝脏中高度表达，这在RTHβ患者中也是功能性甲状腺功能减退。然而，在主要表达TRα同工型的组织中，如心脏和骨，可能存在组织特异性甲状腺功能亢进，因为这些TRα表达组织所感知到较高的循环甲状腺激素水平适当地较高(ER.1993;14(3):348–399; ER. 1994;3:336–342; Ann Endocrinol (Paris). 2005;66(3):264–269)。因此，这些患者可能表现为甲状腺功能亢进，伴心动过速、神经过敏和甲状腺肿，伴游离T4升高，可能需要组织特异性治疗，如使用β-肾上腺素能受体阻断剂，而不是抗甲状腺药物(有关RTH的更广泛讨论，见其他部分)。对于表现为甲状腺功能亢进和TSH分泌不当但无明显垂体腺瘤的患者，应怀疑为RTHβ。此外，应仔细考虑家族史，因为该疾病是以常染色体显性遗传方式遗传的。与RTHβ相反，由于TRα同工型突变导致的RTHα会导致组织特异性甲状腺功能减退综合征，因为TRα同工型不参与HPT轴的调节，因此甲状腺激素水平不会升高(J Clin Endocri-nol Metab. 2016;101(7):2636–2639)。 肿瘤绒毛膜促性腺激素诱导的甲状腺功能亢进 hCG表现出与TSHR的特异性交叉(参见前面“妊娠与甲状腺”部分的讨论)。因此，甲状腺功能亢进可能伴随有葡萄胎、绒毛膜癌或转移性睾丸胚胎癌(ETJ.2013;2(2):76–82)。此类肿瘤，尤其是葡萄胎，是复杂的差异糖基化hCG分子，表现出与TSHR蛋白结合的交叉特异性，可诱导不同程度的甲状腺过度活动(JCEM. 1993;76(1):70–74;JCEM. 1979;49(3):353–357)。一些患者有临床上明显的甲状腺毒症；然而，临床表现通常不突出，甲状腺肿不存在或最小。游离T4和游离T3水平升高，TSH值受到抑制。对于患有甲状腺功能亢进和闭经的年轻女性，应考虑葡萄胎妊娠的可能性，因为适当的治疗方法是排空子宫。 TSH瘤 产生TSH的垂体肿瘤较为罕见。在1979年-1992年期间，Mindermann和Wilson通过免疫组化分析肿瘤类型，发现分泌TSH的肿瘤的总患病率为19/2225 (0.85%)。1989年-1991年间，同一组发现垂体腺瘤中TSH瘤患病率为2.8%（J Neurosurg. 1993;79:521–527）。最近的研究证实患病率进行性增加，占垂体肿瘤切除的4%（J Neurosurg. 2014;121:1462–1473）。尚不清楚是新的、更敏感的TSH检测导致了这种情况，还是肿瘤类型频率在增加。分泌TSH的肿瘤还可协同分泌其他激素，包括GH、PRL和罕见的ACTH，并可导致血清IGF1或PRL水平升高（Pituitary.2009;12:200–210）。 这些罕见肿瘤的特征是甲状腺激素水平升高伴TSH抑制不适当。这些生化特征反映了不受甲状腺激素负反馈抑制的自主肿瘤TSH产生。 病理 这些肿瘤具有侵袭性，但大部分为良性，且远处转移极为罕见。表达模式通常为多激素性，对TSHβ、α亚单位、GH、PRL，有时对ACTH具有免疫反应性（Pituitary.2016;19:183–193）。24小时取样表明TSH的脉冲频率增加，但在较高的平均激素水平下仍保持昼夜节律（JCEM. 2008;93:4052–4057）。TSH分泌肿瘤肿，高达75%的细胞对α亚单位和TSHβ以及对垂体特异性转录因子Pit1表现出阳性免疫染色。这些肿瘤表达SST2 mRNA，在某些情况下还表达SST3和SST5 mRNA(Endocr J. 2007;54:133–138)。 表现 患者可能出现甲状腺异常，包括甲状腺肿、结节和甲状腺功能亢进的特征。由于大多数分泌TSH的肿瘤在表现时已经是大腺瘤(World Neurosurg.2014;82:1224–1231)，它们可能表现出因肿瘤生长引起的症状(包括视野异常、颅神经麻痹或头痛)。甲状腺功能亢进的体征和症状很常见，包括心悸、心律失常、体重减轻、震颤和神经过敏或甲状腺肿。 少见有报告周期性瘫痪和术后甲亢危象(J Endocrinol Invest. 1998;21:703–706; Hormones (Athens).2010;9:82–86)。血清TSH经常但不总是升高。在这些病例中，甲状腺激素水平异常高与TSH值在正常范围内相结合，表明存在产生TSH的垂体肿瘤。在意识到甲亢是分泌TSH的垂体肿瘤所致之前，患者可能在最初相当长的时期内被认为是Graves病，并进行相应治疗。或者，甲状腺激素不敏感也可表现为类似的实验室特征(Endocr Rev. 1996;17:610–638)。分泌TSH的肿瘤通常较大，70%-90%为大腺瘤，大多数为局部侵袭性肿瘤(JCEM.2014;99:2069–2076)。从对总共153例患者的10份报告的分析来看，58%的患者TSH明显升高，其余患者TSH水平正常但不适当升高。既往因疑似Graves病接受放射性碘治疗的患者TSH水平明显高于既往未接受放射性消融的患者(平均值分别为56μU/L vs. 9μU/L)。还有报告了异位TSH生成肿瘤(Thyroid. 1996;6:337–343)。血清T4在大多数患者中较高，糖蛋白激素α-亚单位也是如此。产生TSH的垂体肿瘤患者中约有三分之二患有甲状腺肿，伴放射性碘摄取升高。少数有报告TSH瘤患者同时患有分化型甲状腺癌(JCEM. 2013;98:2210–2217)。约30%的TSH瘤患者分泌GH或PRL（Eur Thyroid J. 2013;2:76–82）。因此，也可能存在肢端肥大症或高泌乳素血症的特征。 评估 应测定血清T4、T3、TSH(通过高敏试验)和α亚单位。有力地证实了产生TSH的垂体腺瘤诊断的证据包括：高T4、T3和α亚基的组合；TSH偏高或异常正常；垂体肿瘤。TRH刺激可区分TSH分泌肿瘤产生的TSH过量和甲状腺激素不敏感。在分泌TSH的肿瘤中，TRH引起的TSH反应减弱。相反，在甲状腺激素不敏感患者和正常受试者中，TSH通常响应TRH而升高。在TRH检测期间的每个时间点同时检测α亚单位有所帮助，因为在几乎85%的TSH分泌肿瘤患者中，α亚单位与TRH的摩尔比很高(>1)。T3抑制试验有助于确定TSH分泌肿瘤患者不会出现TSH完全抑制。此实验还可区分既往接受放射性碘治疗甲状腺功能亢进症但发现有垂体意外瘤的患者中的亚临床甲状腺功能减退。TSH升高也可能是由于甲状腺激素替代不足所致。应进行垂体MRI检查，并测定IGF1和PRL水平，以排除肢端肥大症或高泌乳素血症。免疫染色组织切片中其他垂体激素的表达不一定意味着血清水平升高。 重要的是，在进一步评估或治疗垂体肿瘤之前，应评估甲状腺功能亢进的程度，以确定是否应控制这些体征和症状。甲状腺功能亢进症在临床上可能是严重的，并且在大多数患者中，在做出诊断之前的数年内就已经存在。 管理 外科手术 欧洲甲状腺协会指南建议将手术作为一线治疗。大多数微腺瘤患者治愈，而约60%的大腺瘤患者缓解（Eur Thyroid J. 2013;2:76–82）。在平均随访64.4个月后，70名患者中的75%实现了生化控制，58%实现了垂体影像和甲状腺功能正常化，但不到40%的患者实现完全手术治愈(表2和图8；JCEM. 2014;99:2069–2076.)。然而，这种肿瘤类型的罕见性排除了大型对照研究的可能性。大多数患者均有海绵窦或蝶窦浸润，且肿瘤常为纤维性且异常坚硬。约三分之一的患者需要辅助放疗以实现生化正常化。然而，9%的患者出现垂体激素缺乏，3%的患者在放射治疗的前2年内出现肿瘤复发或甲状腺功能亢进。随访18-96个月后，32%的患者出现新发垂体功能减退（JCEM. 2014;99:2069–2076.）。 表2 TSH分泌腺瘤:手术治疗的结果
图8 分泌促甲状腺激素(TSH)的垂体肿瘤的治疗
放射治疗 目前尚无大规模系列报道单独采用放疗治疗分泌TSH的肿瘤。放射治疗主要用于外科手术的辅助治疗，尤其是当后者无法治愈时。 SRL 奥曲肽作为主要或辅助治疗，可使T4和T3正常化，并将TSH水平降低一半（JCEM.1989;68:208–214）。总体上，约有三分之一的患者肿瘤缩小。在18例TSH分泌腺瘤患者中，兰瑞肽(每10或14天30 mg)显著将TSH水平从2.72降至1.89mU/L，降低了T4水平，但未使肿瘤缩小。奥曲肽LAR(每月最高30 mg)的反应性与在7名患者皮下制剂中观察到的反应性相似（JCEM. 2001;86:2849–2853）。在另一份报告中，奥曲肽抑制了90% TSH分泌肿瘤患者的TSH，并使50%的TSH患者的肿瘤缩小（CE (Oxf). 2009;70:757–768）。SRL对90%以上的TSH瘤患者有效（Eur Thy-roid J. 2013;2:76–82.），但偶尔可能发生快速性耐药反应(tachyphylaxis)。 术前管理 除非视力受到威胁，否则应评估患者以确定是否需要立即治疗甲状腺功能亢进的临床体征。使用心得安、放射性碘甲状腺消融术、甲状腺切除术、抗甲状腺药物(包括甲巯咪唑)和SRL。放射性碘和抗甲状腺药物都是针对甲状腺，而不是垂体疾病。这种方法还可抑制T3对TSH的负反馈，从而导致肿瘤TSH生成增加。手术和SRL同时治疗甲状腺功能亢进和肿瘤TSH分泌过多。SRL可降低TSH、α-亚单位和T4，被推荐作为初始控制甲状腺功能亢进症(由于TSH分泌肿瘤)的一线药物，因为它们的起效比其他治疗方法更快，且在高达40%的患者中发生肿瘤缩小。当侵袭性肿瘤组织持续存在时，患者继续对TRH产生TSH异常反应，需要进行SRL治疗。 静寂型TSH瘤 TSH分泌肿瘤的一个亚群对TSH免疫染色呈阳性，但不使TSH过度分泌或引起甲状腺毒症。有报道，在TSH免疫染色呈阳性的29个肿瘤中，9个与甲状腺功能亢进无关（Endocr Pathol. 2009;20:209–220）。 全文约19000字 陈康 2021-2023 内分泌代谢病疾病 @CK医学 内分泌代谢病知识架构 @CK医学 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学 PS：想入专业群的内分泌专科医生可以加微信CK-ENDO；仅限内分泌专科医生；加微信请标明身份：XX医院-科室-姓名-职称，否则拒绝加群，入群后也请将群内昵称改为：XX医院-科室-姓名。专业群仅限内分泌专科医生交流学习，暂不对其他科室人员或患者开放。  ，但是，如果你是非内分泌专科医生，竟然也对这些内容如此感兴趣以至于看到了这两段PS的内容，甚至还想加群，那就按照PS中的步骤来吧，欢迎你 |
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