【原】PD-1/L1联合ADC，能否突破内卷？

在刚刚结束的2023年美国ASCO年会上，PD-1/L1又卷出了新高度，双抗已不再稀奇。另外，生物导弹ADC药物也是百花齐放，国内外药企竞相追逐。

登陆科创板仅半年且还未摘U的百利天恒出道即巅峰，首次亮相ASCO就惊艳全场，共有4款产品的5项研究在大会展示，其中关于PD-1/L1的除了以摘要形式展示的PD-1/CTLA-4双抗管线药物SI-B003，还有以壁报形式展示的PD-L1/CD3/4-1BB/CD19四抗管线药物GNC-038。此外，在时下热门的ADC领域，百利天恒的BL-B01D1以口头报告形式展示。

单打独斗都是一把好手

愈战愈勇的PD-1/L1

同在2014年获批上市的Keytruda和Opdivo，开启了PD-1/L1单抗免疫治疗肿瘤的新时代，时至今日，Keytruda和Opdivo依然是肿瘤药物中的翘楚，2022年销售额分别为209.37亿美元和82.49亿美元，位列全球药品销售榜前茅。

值得一提的是，Keytruda逼宫药王Humira之战已由2021年的35.08亿美元差距缩小至2022年的3亿美元，2023年或将结束药王之争，Keytruda将成为新的药王。

在单药就达百亿美元市场的带动下，PD-1/L1内卷逐渐升级，据药智数据显示，全球研发PD-1/L1的药物项目总数为543个，其中国内为188个，赛道异常拥挤。

图片来源：根据药智数据整理

拥挤之下必有挣扎，双抗乃至多抗成了PD-1/L1差异化竞争的出路之一，国内也不例外。2022年6月，康方生物的卡度尼利拿下国产自研首款双抗药物，值得一提的是，卡度尼利也是全球首款以PD-1为靶点的双抗（PD-1/CTLA-4）药物，上市6个月销售额就达0.81亿美元。

在2023年美国ASCO年会上，卡度尼利治疗宫颈癌真实世界数据显示，ORR达70.8%，DCR达79.2%，CR高达12.5%；初治及一/二线患者，卡度尼利联合方案ORR达100%，另据康方生物2022年报显示，卡度尼利3项Ⅲ期临床已完成入组或正在入组中，可见PD-1/L1的双抗及多抗前景已基本明朗。

图片来源：康方生物2022年报

赛道的拥挤，内卷的升级，只会让PD-1/L1愈战愈勇，说回百利天恒的SI-B003和GNC-038，SI-B003与卡度尼利一样，同为PD-1/CTLA-4双抗，而GNC-038则为含PD-L1靶点的四抗，值得一提的是，百利天恒以PD-L1为靶点的四抗管线产品还有GNC-035和GNC-039，三款产品是全球前3个进入临床研究的四抗药物。

图片来源：百利天恒招股书

尽管PD-1/L1的多抗成绩还停留在双抗阶段，双抗的成功让PD-1/L1单抗锦上添花，花添多了不是更美吗！

出道早红得晚的ADC

相比PD-1/L1，ADC出道更早，全球首款ADC药物Mylotarg早在2010年就获批上市，然而早期技术不成熟，因致命性肝损伤在2010年被撤市过。

现在以Polivy、Enhertu及Padcev为代表的第三代ADC药物，上市后销售额均实现了快速放量，次年（2020年）销售额就达数亿美元，而第二代ADC药物Adcetris和Kadcyla市场表现也不俗，2022年销售额突破十亿美元关口的ADC药物，就包括Adcetris和Kadcyla。

图片来源：医药经济报官微

比起ADC药物销售额的表现，资本市场的追逐更是火热，国产ADC药物方面，荣昌生物的维迪西妥刚在2021年以26亿美元交易总额刷新了中国药企单品种license  out交易的纪录，成为ADC领域的焦点，然而次年，科伦药业就以几个月内连续3次与默沙东完成至多9个ADC项目的license out交易，总交易金额近118亿美元的热度，盖过了荣昌生物的风头。

图片来源：药明康德官微

全球ADC领域交易呈现交易次数激增和交易金额增大的趋势，2022年超过10亿美元的交易事件就达11起，然而让ADC红得发紫的事件，莫过于今年3月辉瑞斥资约430亿美元收购Seagen，Seagen是全球ADC领域龙头，值得一提的是，荣昌生物的维迪西妥26亿美元交易的对象正是Seagen。

说回百利天恒的BL-B01D1，有着全球独家靶向EGFR/HER3双抗ADC药物的头衔，这也说明国产ADC并没有止步于荣昌生物的维迪西妥，以及科伦药业的ADC管线的层级。

出道早的ADC近年来的爆红，除了攻克老技术的缺陷外，是否还有其他隐情？

强强联合1+1>2

还是从百利天恒说起，2023年3月，百利天恒公告称BL-B01D1+SI-B003±化疗获得Ⅱ期临床试验批准，这也意味着更勇猛的PD-1/L1靶点药物和更高端的ADC药物要邂逅在一起了。

其实PD-1/L1觅寻“知己”的欲望很强烈，据统计，截至2022年初，全球开展了5761个PD-1/L1临床试验项目中，80%以上都是在测试PD-1/L1与IO、靶向、化疗及放疗等联用方案，然而除了PD-1+化疗能够显著提升患者临床疗效外，其他联用方案均未获得明显突破。

图片来源：华创证券

ADC技术的成熟，不仅改变了其自身的前途，更给PD-1/L1带来了“他乡遇知己”的兴奋，2023年4月，美国FDA加速批准了Keytruda联合Padcev一线治疗不适合接受以顺铂为基础化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌，成为首个获批的PD-1+ADC疗法，1+1>2效果让默沙东在Keytruda专利到期前，下定决心布局ADC。

因此，在ADC领域的竞赛，除了ADC自身魅力外，“金主”们更多地是看中了其与PD-1/L1互为成就的预期。

在联用研究中，多个ADC+PD-1/L1方案取得临床显著效果，如第一三共和阿斯利康合作研发的TROP2 ADC药物Dato-DXd，Ib期临床数据显示，Dato-DXd+Keytruda±含铂化疗在非驱动基因突变的NSCLC患者中表现出积极疗效。此外，还有吉利德的Trodelvy（TROP2 ADC）+Keytruda联用，Seagen的Ladiratuzumab vedotin（LIV-1 ADC）+Keytruda联用等，未来，ADC+PD-1/L1或许是肿瘤免疫的新主线，当然ADC与抗体药的邂逅并不局限于单纯地以PD-1/L1为靶点。

结语

尽管ADC+PD-1/L1的“花”首落他家，然而国内ADC龙头药企荣昌生物和科伦博泰（科伦药业旗下），在ADC药物管线上均在开展与PD-1/L1的联用临床试验，制药“一哥”恒瑞医药也不甘落后，在推动ADC和抗体药物的同时，将多项联用研究推至Ⅱ期临床。

图片来源：荣昌生物官网

图片来源：科伦博泰招股书

图片来源：恒瑞医药2022年报

此外，还有刚开局就步入高端玩法的百利天恒，布局了以PD-1/L1为靶点的双抗与四抗，以及双抗ADC，表面上看，有点“还没学会走就想跑”的意思，但其实PD-1/L1和ADC的国产自研能力早已成熟，自研的PD-1/L1单抗不用赘述，自研上市的PD-1/L1双抗卡度尼利和ADC药物维迪西妥，在国际上均受到广泛关注。

肿瘤药物联用新主线能否实现弯道超车？各家药企在肿瘤赛道的布局和策略还会如何变化？

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