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疾病的循证分类对于个体患者的治疗、全球疾病发病率的监测以及疾病病因、预防和治疗的各个方面的调查都是基础。 世界卫生组织 (WHO) 淋巴肿瘤分类自 2001 年第 3 版 [1] 以来为淋巴肿瘤的诊断提供了全球参考，该 分类 基于 国际 淋巴瘤研究小组 (ILSG) 在1990 年代初期 [ 2 ]。 中规定的定义 3 , 4 不仅被病理学家、临床医生、基础和转化研究科学家采用，而且还被纳入国际疾病分类 (ICD) 代码，从而为国家和国际卫生政策组织的流行病学监测提供全球参考。 在本文中，我们提供了未来 5 年淋巴肿瘤的概念框架和主要进展。 。 计划于 2022 年出版的世界卫生组织血液淋巴肿瘤分类 (WHO-HAEM5) 第 1 版。髓系肿瘤的概述将单独出版 国际癌症研究机构 (IARC) 启动了这一进程，最终于 2018 年制定了 WHO-HAEM5，制定了整个第 5 版 WHO 肿瘤分类系列的治理规则和分类原则 ， 包括 14 卷，每卷专门用于特定器官系统和/或临床背景的瘤形成（儿科肿瘤和遗传肿瘤综合征）。 2021 年，编委会专家成员和作者被邀请根据他们在诊断和/或科学专业知识、区域代表性、公平性和缺乏潜在利益冲突方面的记录为 WHO-HAEM5 做出贡献。 对于大多数章节，组成了一个多学科的作者团队，包括血液病理学家、血液学家、肿瘤学家、遗传学家、流行病学家和分子生物学家。 其他学科的专家，如放射肿瘤学家和免疫学家，也酌情参与其中。 尽管（可能部分归功于）在 COVID-19 大流行期间遇到的挑战，作者团队在密切合作中“虚拟地”工作，并得到与编辑团队的定期在线会议的进一步支持。 此外，在 WHO-HAEM5 和涵盖不同临床和/或器官特异性背景下的一些相同实体的其他 WHO 卷中，讨论、解决和协调了在分类制定过程中出现的主要问题。 这是通过专家组之间的定期会议和进一步的专门会议来实现的，包括与所有参与 WHO-HAEM5 的临床医生的临床论坛。 就初步分类草案征求公众意见。 最终决定是根据循证医学的原则做出的。 由此产生的 WHO-HAEM5 是先前分类的系统演变。 为了保证日常实践和正在进行的临床试验的连续性，在更改命名法时采取了相对保守的方法。 与所有第 5 版 WHO 肿瘤卷一样，WHO-HAEM5 应用分级系统进行分类。 也就是说，它按规范水平递增的顺序组织疾病：类别（例如，成熟 B 细胞淋巴瘤）、家族/类别（例如，大 B 细胞淋巴瘤）、实体/类型（例如，弥漫性大 B 细胞淋巴瘤、未另作说明）和亚型（例如，弥漫性大 B 细胞淋巴瘤，未另作说明，生发中心 B 细胞样）。 制定了实体和亚型，使得 WHO-HAEM5 分类系统的实施可以在全球范围内、在所有环境中实施。 WHO-HAEM5 认识到遗传和其他分子数据在评估淋巴瘤形成中的重要性； 然而，也考虑到所需的诊断资源并非普遍可用。 因此，为了促进务实的诊断方法，同时也鼓励在需要时采用分子检测，每个实体的“基本”和“理想”诊断标准以分层方式定义。 “基本标准”是允许尽可能普遍地诊断实体的最低标准，尽管某些实体不可避免地包括分子标准。 “理想的标准”是那些有助于确认和完善诊断的标准，通常需要应用先进的技术。 在没有可用资源对实体进行明确诊断的情况下（或当材料的质量或数量不理想时），可以应用基于该实体的姓氏的诊断标签。 WHO-HAEM5 中没有创建临时实体，因为根据定义，这些实体缺乏足够的证据。 已经对某些实体提出了新的潜在亚型限制性建议，例如在伯基特淋巴瘤中，除了三种传统的流行病学变异外，还建议区分 EBV 阳性和 EBV 阴性伯基特淋巴瘤亚型。 分类顺序遵循根据细胞谱系的传统主要亚组，前体细胞肿瘤其次是成熟恶性肿瘤。 在一个家庭中，实体通常按顺序排列，从更懒惰的开始，逐渐发展为更具攻击性的实体。 为了防止淋巴瘤的过度诊断和提高对临床病理学不同实体的识别，模拟淋巴瘤或代表重要鉴别诊断的非肿瘤疾病首次被纳入 WHO-HAEM5。 同样，鉴于生殖系肿瘤易感综合征的临床重要性日益增加，这些综合征通常与淋巴肿瘤相关，例如共济失调毛细血管扩张症，专门的章节已经介绍。 此外，对与先天性免疫缺陷（原发性免疫缺陷）和获得性免疫疾病相关的淋巴增殖的理解迅速发展，证明了重大更新是合理的，这些已被纳入 WHO-HAEM5。 以下部分概述了 WHO-HAEM5 与 WHO-HAEM4R 相比最显着的变化（ 1-3 ） 表 。 全尺寸表
全尺寸表 全尺寸表 B细胞淋巴样增生和淋巴瘤WHO-HAEM5 的新增内容：以 B 细胞为主的肿瘤样病变世卫组织关于血淋巴肿瘤的“蓝皮书”首次引入了肿瘤样病变，包括 以 B 细胞为主的不同类别的肿瘤样病变 。 Castleman 病不是单一疾病，而是三种临床病理学上不同的实体：单中心 Castleman 病、特发性多中心 Castleman 病和 KSHV/HHV8 相关多中心 Castleman 病。 Castleman 病分类的诊断算法需要综合方法，包括组织学、血液学 5、6、7、8、9 [ 学 临床 免疫 、 和 参数 ] 。 本节还包括 IgG4 相关疾病； IgG4 相关淋巴结病的特征可能与 Castleman 病重叠。 第五章涵盖了其他非肿瘤性 B 细胞为主的淋巴样增生，包括淋巴结和/或结外部位，可以模拟淋巴瘤，包括生发中心的进行性转化、传染性单核细胞增多症、女性生殖器的华丽反应性淋巴增生/淋巴瘤样病变道和系统性红斑狼疮。 B 淋巴细胞白血病/淋巴瘤 (B-ALL)：新的基因定义实体和亚型根据上述“基本”和“理想”诊断标准的原则，B 淋巴细胞白血病/淋巴瘤 (B-ALL) 可以在家族/类别级别仅根据形态学和免疫表型诊断为 B-ALL，无需进一步分类。 NFC）。 大多数实体可以根据广泛可用的细胞遗传学检测进行分类，尽管根据当前的最新技术，某些实体需要分子遗传亚型。 B-ALL NOS，是为综合检测也无法分类的病例保留的。 大多数前体 B 细胞肿瘤根据倍性变化（例如超二倍体和亚二倍体）以及染色体重排或其他遗传驱动因素的存在在 WHO-HAEM5 中进行分类 [ 10 ]。 在大多数情况下，众所周知的驱动因素是 B-ALL 发病机制的基础：iAMP21、 BCR :: ABL1 融合、 KMT2A 重排、 ETV6 :: RUNX1 融合、 TCF3 :: PBX1 融合或 IGH :: IL3 融合。 基于这些组的分类与 WHO-HAEM4R 基本保持不变； 然而，命名法侧重于分子事件而不是细胞遗传学改变，以允许应用不同的技术进行检测（表 1 )。 其他次要更新反映了在基于共享基因表达特征的实体定义中纳入了额外的遗传发现和改进。 罕见的 B-ALL with TCF3 :: HLF WHO-HAEM5 中添加了 它与 TCF3 :: PBX1 融合的 B-ALL 不同，其特点是具有特别攻击性的行为 [ 11 , 12 ]。 具有 BCR :: ABL1 样特征的 B-ALL 现在是一个实体（以前是一个临时实体），根据定义，与 BCR :: ABL1 融合共享 B-ALL 的基因表达和表型特征； 它在所有年龄组 [ 13、14 ， 普遍存在 并且显示出从靶向治疗中显着 15、16、17 [ 益处 的 ] 。 类似地，诊断方法的进步已经允许识别具有 ETV6 :: RUNX1 类似特征的新实体 B-ALL ， 其 描述 遵循带有 ETV6 :: RUNX1 融合的 B-ALL 部分 [ 18 ]。 最近的基因表达和测序研究已经确定了许多新的遗传驱动因素，这些驱动因素似乎赋予了不同的临床、表型和/或预后特征。 考虑到新出现但有限的证据将它们在未来分离为潜在的新实体，这些新的亚型被归入“具有其他明确遗传异常的 B-ALL”。 这些包括具有 DUX4 [ 18、19 MEF2D [ ]、 ZNF384 20 ] 、 NUTM1 [ 21 ] 或 的 [ 22 ] 重排、 IG :: MYC 融合 [ ] 23、24 25 和 PAX5 alt [ ALL ] 或 PAX5 p.P80R (NP_057953.1) [ 26 ] 异常。 的 B-ALL ZNF384 重排、 DUX4 可能在治疗后甚至在诊断时显示出单核细胞分化 [ 27 , 28 ]，从而拓宽了白血病谱系可塑性的概念。 这种可塑性对疾病管理具有重要意义，包括微小残留病 (MRD) 评估 [ 27 ]。 成熟 B 细胞肿瘤成熟 B 细胞肿瘤的类别包括 12 个家族。 层次结构概述于表 1 中。 肿瘤前和肿瘤小淋巴细胞增生：MBL 和 CLL/SLL 仍然存在； B-PLL 不再被识别为实体该家族包括两个实体：单克隆 B 细胞淋巴细胞增多症 (MBL) 和慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 (CLL/SLL)。 WHO-HAEM5 识别 单克隆 B 细胞淋巴细胞增多症 (MBL) ：
MBL 的所有亚型在临床上均以免疫受损为特征，对疫苗接种反应欠佳且感染风险增加 [ 33 , 34 , 35 , 36 , 37 ]。 在 CLL ，CD5、CD19、CD20、CD23 以及表面或细胞质 kappa 和 lambda 轻链被认为是必不可少的标志物，而 CD10、CD43、CD79b、CD81、CD200 和 ROR1 作为额外的靶标可用于鉴别诊断其他小 B 细胞淋巴瘤/白血病 [ 38 ]。 除了 del(11q)、del(13q)、del(17p) 和 12 三体评估， TP53 突变分析、免疫球蛋白基因重链可变 ( IGHV) 区域体细胞超突变 (SHM) 分析和 B 细胞受体定型子集分析 全面预后评估都是必不可少的 39、40、41 的 SLL [ CLL 。 ，核型复杂性和 BTK、PLCG2 和 BCL2 突变状态的检测仍然是可取的额外研究。 IGHV 突变和 TP53 异常状态均包含在 CLL-国际预后指数 (CLL-IPI) [ 42 ]，以及年龄、临床分期和β2-微球蛋白水平。 早期 CLL/SLL (IPS-E) 的国际预后评分包括 IGHV 突变状态、绝对淋巴细胞计数 >15 × 10 9 /L，以及存在可触及的淋巴结 [ 43 ]。 在转换设置中，建议使用术语“Richter 转换”而不是“Richter 综合征”。 B 幼淋巴细胞白血病 (B-PLL) 在 WHO-HAEM5 中 不再被识别 鉴于其异质性，WHO-HAEM4R 的 已被标记为 B-PLL 的病例包括：（1）套细胞淋巴瘤的一种变体，其特征是存在 IGH :: CCND1； (2) CLL/SLL 的幼淋巴细胞进展，定义为 CD5 阳性非套 B 细胞肿瘤，外周血和/或骨髓中的幼淋巴细胞 >15% [ 44 , 45 , 46 , 47 ], 和 (3)其他病例，现在归类为“具有显着核仁的脾 B 细胞淋巴瘤/白血病”。 脾 B 细胞淋巴瘤和白血病：术语“具有显着核仁的脾 B 细胞淋巴瘤/白血病”取代了“毛细胞白血病变体”和“CD5 阴性 B 细胞幼淋巴细胞白血病”WHO-HAEM5 中的脾 B 细胞淋巴瘤和白血病家族包括毛细胞白血病 (HCL)、脾 B 细胞淋巴瘤/伴有明显核仁的白血病 (SBLPN)、脾弥漫性红髓小 B 细胞淋巴瘤 (SDRPL) 和脾边缘区淋巴瘤（SMZL）（图 1 ）。 与 WHO-HAEM4R 相比，SBLPN 和 SDRPL 现在被分开分类，前者的命名有所改变。 毛细胞白血病 是一种成熟的 B 细胞肿瘤，在≥95% 的病例中具有独特的临床病理学特征和 BRAF p.V600E (NP_004324.2) 体细胞突变 [ 48 ]。 其他脾小 B 细胞淋巴瘤通常缺乏 BRAF 突变。
一些以前归类为 B 幼淋巴细胞白血病的病例确实代表（胚细胞）套细胞淋巴瘤（如 WHO-HAEM4R 中已指出的那样）或 CLL 的幼淋巴细胞进展。 在 WHO-HAEM4R 中分类为 CLL/SLL 且具有 ≥ 15% 幼淋巴细胞的病例现在被归类为 CLL 的幼淋巴细胞进展，在 WHO-HAEM5 中具有 <15% 幼淋巴细胞的病例仍为 CLL/SLL。 其余病例现在更名为“具有明显核仁的脾 B 细胞淋巴瘤/白血病”（SBLPN）。 后一种实体吸收了以前归类为毛细胞白血病变异 (HCLv) 的病例和非常罕见的具有相似形态特征的脾边缘区淋巴瘤病例。 应该注意的是，在没有脾切除标本的情况下，不能总是区分各种实体。 全尺寸图片 新实体 脾 B 细胞淋巴瘤/具有显着核仁的白血病 (SBLPN) 取代了之前的术语“毛细胞白血病变体”，承认这种增殖在生物学上与 HCL 不同，尽管白血病细胞可能部分类似于“毛细胞” ”的盐酸。 此外，根据 WHO-HAEM4R，该实体还吸收了以前称为 CD5 阴性 B 幼淋巴细胞白血病 (B-PLL) 的所有病例。 虽然文献中的数据不能直接外推到新类别，但可以说 SBLPN 是罕见的，约占慢性淋巴恶性肿瘤的 0.4% [ 49 , 50 , 51 , 52 , 53 ]，主要影响老年患者。 肿瘤细胞具有明显的核仁，并且对 HCL 标记 CD25、膜联蛋白 A1、TRAP 和 CD123 呈阴性。 SBLPN 在临床上比 HCL 更具侵袭性，并且对克拉屈滨作为单药治疗具有耐药性。 最近已显示与利妥昔单抗或苯达莫司汀联合使用可提高对克拉屈滨的敏感性 [ 49 , 54 , 55 , 56 ]。 脾脏弥漫性红髓小 B 细胞淋巴瘤 (SDRPL) 有一些与 HCL 和 SBLPN 重叠的特征，但可以通过仔细评估形态学和免疫表型特征来区分。 CD200 平均荧光强度 (MFI)/CD180 MFI 比率在流式细胞仪上 <0.5 有利于 SDRPL 的诊断优于 HCL、SMZL 和 SBLPN [ 57 ]。 这些实体可以通过脾脏的病理学检查来最好地区分； 在没有脾切除标本的情况下，骨髓检查显示 SDRPL 的特征性特征，主要是窦内模式，而 SMZL 和 SBLPN 在骨髓中具有更多样化的生长模式，而 HCL 显示出典型的弥漫性模式，伴有网状 58、59 纤维化 [ ]。 然而，在没有脾切除标本的情况下，通常无法区分。 淋巴浆细胞性淋巴瘤：IgM 很重要WHO-HAEM5 可识别 淋巴浆细胞淋巴瘤 (LPL) ，最常见的是 IgM-LPL/Waldenström 巨球蛋白血症 (WM) 型。 非 WM 型 LPL 约占 LPL 的 5%，包括：(1) 具有 IgG 或 IgA 单克隆蛋白的病例，(2) 非分泌型 LPL，和 (3) 无骨髓受累的 IgM LPL [ 60 , 61 , 62 , 63、64、65 _ _ _ ] 。 根据 MYD88 p.L265P (NP_002459.2) 突变的存在与否，有两个 IgM-LPL/WM 类型的分子亚群，这被认为是绝大多数 LPL (>90%) 的标志性驱动突变[ 66、67、68、69 _ _ _ _ _ ] 。 MYD88 p.L265P 突变的证明可能有助于对伴有浆细胞样分化的淋巴结和结外边缘区淋巴瘤 (MZL) 和浆细胞（多发性）骨髓瘤进行困难的鉴别诊断。 除了罕见的 MZL 病例外，后两种实体通常缺乏 MYD88 p.L265P 突变。 CXCR4 突变发生在多达 40% 的所有 LPL 中，通常与 MYD88 突变同时发生。 需要对考虑使用 BTK 抑制剂治疗的患者进行 CXCR4 突变分析，因为这种遗传背景不仅与较短的治疗时间相关，而且尤其与对依鲁替尼治疗的耐药性相关 [ 70 ]。 边缘区淋巴瘤：细胞遗传学和突变谱因解剖部位而异，皮肤 MZL 实现独立黏膜相关淋巴组织的结外边缘区淋巴瘤 (EMZL) 和 淋巴结边缘区淋巴瘤 (NMZL) 在 WHO-HAEM4R 中作为不同的实体，在 WHO-HAEM5 中保留。 小儿淋巴结边缘区淋巴瘤 (pNMZL) 从淋巴结边缘区淋巴瘤下的亚型升级为单独的实体。 尽管它显示出与儿科型滤泡性淋巴瘤的重叠特征，但目前已发表的证据被认为不足以将这两种惰性儿科疾病归为一个家族。 原发性皮肤边缘区淋巴瘤 (PCMZL) 由于其独特的临床病理学特征， EMZL、NMZL 和 PCMZL 具有重叠的组织学和免疫表型特征：肿瘤细胞是成熟的小 B 细胞，通常对 CD5 和 CD10 呈阴性。 浆细胞分化很常见，并且经常存在相关的反应性淋巴滤泡。 然而，尽管有一些共同特征，但它们具有不同的病因和发病机制，在不同解剖部位出现的 EMZL 之间存在进一步差异。 3 号和 18 号染色体三体性普遍存在。 在 NMZL [ 71 , 72 , 73 , 74 , 75 , 76 , 77 ] 中，染色体 2p 和 6p 的增加以及 1p 和 6q 的丢失是常见的； 然而，6p 的增加和 6q 的损失仅在眼附件的 EMZL 中反复出现 [ 78 ]。 涉及 MALT1 例如 t(11;18)(q21;q21)，导致 BIRC3 :: MALT1 融合，在胃和肺 EMZL 中复发，但在其他部位很少见 [ 79 , 80 , 81 , 82 , 83 ]。 相反，在 PCMZL 或 NMZL 中没有描述复发性基因融合或重排。 EMZL 和 NMZL 的突变谱不同 [ 76 , 84 , 85 , 86 ]。 此外，在不同解剖部位出现的 EMZL 之间存在显着的遗传差异（图 ） ：例如，眼附件 EMZL 通常显示 TNFAIP3 突变/缺失[ 87、88 ； 2 ] 唾液腺 EMZL 显示出反复突变 的 GPR34 [ 89 , 90 ]； 大多数甲状腺 EMZL 携带 CD274 、 TNFRSF14 和/或 TET2 [ 91 ] 的有害突变； 和 PCMZL 经常显示 FAS 突变 [ 92 ]。 细胞变体 KMT2D 、 PTPRD 、 NOTCH2、KLF2 [76、84、85、93] 中很常见， 但 在 的 等 NMZL 体 。 EMZL 中不常见 更好地定义这些淋巴瘤的潜在分子遗传变化可能会为改进治疗方案打开大门。
一个重要的临床应用是 BIRC3 :: MALT1 识别那些对 幽门螺杆菌 根除没有反应的胃 EMZL 病例。 由于 EMZL 中涉及的许多基因尚未在不同位点进行统一研究，因此仅介绍了对 EMZL 发病机制的理解至关重要的复发性遗传变化。 位点下方方框的高度并不能反映这些淋巴瘤的频率。 易位，mut 突变，del：缺失。 全尺寸图片 滤泡性淋巴瘤 (FL)：从经典分级到生物学分组滤泡性淋巴瘤家族包括滤泡性淋巴瘤、原位滤泡性 B 细胞肿瘤 (ISFN)、儿科型 FL 和十二指肠型 FL。 WHO-HAEM5 中的后三个实体没有重大更新。 相比之下， 滤泡性淋巴瘤 经历了重大修订。 绝大多数 FL (85%) 至少部分具有滤泡生长模式，由中心细胞和中心母细胞组成，并具有与 IGH :: BCL2 融合相关的 t(14;18)(q32;q21) 易位； 这些现在被称为 经典 FL (cFL) ，并与两个相关的亚型/组， 滤泡性大 B 细胞淋巴瘤 (FLBL ) 和 具有不常见特征的 FL (uFL) 区分开 。 在 WHO-HAEM5 中，仅与 cFL 相关的 FL 分级不再是强制性的。 这一决定是在对围绕分级的可重复性及其在现代治疗时代对个体患者的可疑临床意义的文献进行广泛讨论和评估后做出的。 可重复性差可能由多种原因导致，包括取样（完全淋巴结切除与核心针活检）、中心母细胞的定义和识别以及计数方法。 由于 FL 的分级基于每个高倍视野 (HPF) 的中心母细胞计数，因此挑战之一是使用 40 倍显微镜物镜（400 倍放大倍率）缺乏一致的 HPF 定义，其中显微镜的大小多年来，即使在相同的放大倍率下，场也发生了变化 [ 94 ]。 关于中心母细胞的形态谱缺乏共识以及使用传统的计数方法进一步对再现性产生负面影响 [ 95 ]。 1、2 和 3A 级 FL 患者的临床结果似乎没有显着差异。 目前，在世界许多地方，患者在临床试验内外都采用类似的方案进行治疗。 96、97、98、99 _ _ _ _ _ ] 。 虽然已尝试通过数字应用程序或通过使用免疫组织化学支持数据来提高可重复性，但尚未将此类方法与患者结果进行比较。 将它们纳入 WHO-HAEM5 [ 被 ] 100、101、102 ， 为时过早 。 综上所述，出于组织病理学和临床原因，将 FL 分级作为 cFL 亚型中的可选选项是及时的。 cFL 3A 级的罕见病例可能显示出局灶性或广泛的弥漫性生长模式。 在 WHO-HAEM4R 中，此类病例的推荐诊断是“DLBCL 伴滤泡性淋巴瘤”，尽管大细胞片通常不存在。 目前，尚不确定此类病例是否应该更好地归类为 cFL 或 DLBCL [ 103 ]，因此，个体患者的治疗决策不应仅基于病理学信息，而应在多学科会议环境中做出，并等待研究以定义更客观预测临床过程的标准。 FLBL 的亚型在很大程度上等于 WHO-HAEM4R FL 3B 级，并且出于整个分类的一致性原因进行了重命名。 新引入的 uFL 亚型包括两个与 cFL 显着不同的亚型：一个具有“类胚细胞”或“大中心细胞”变异细胞学特征，另一个具有主要弥漫性生长模式 [ 104 , 105 ]。 具有“类胚细胞”或“大中心细胞”细胞学特征的 FL 更常显示变异的免疫表型和基因型特征，并且可能显示较差的存活率 [ 106 ]。 它们需要与 IRF4 重排的大 B 细胞淋巴瘤区分开来 [ 107 ]。 具有主要弥漫性生长模式的 FL 经常作为腹股沟区域的大肿瘤出现，并且与 CD23 表达、 IGH :: BCL2 融合缺失 [ 108 ] 以及频繁的 STAT6 突变以及 1p36 缺失或 TNFRSF14 突变 [ 104 , 109 ]。 将此类病例与 cFL 分开将支持阐明疾病生物学的研究，从而在未来的分类中提供更好的定义。 套细胞淋巴瘤：改善风险分层WHO-HAEM5 将套细胞瘤分为三个单独的章节。 原位 套细胞肿瘤 (ISMCN) 很少见，通常是偶然发现的。 它表示携带 IG :: CCND1 融合的 B 细胞在淋巴滤泡的套区定植，导致细胞周期蛋白 D1 过表达 [ 110 ]。 的 IGH :: CCND1 与 t(11;14)(q13;q32) 相关 套细胞淋巴瘤 (MCL) ，存在于≥95% 的病例中（即，cyclin D1 阳性 MCL 亚型）[ 111 , 112 ]。 有时， IGK 或 IGL 作为 CCND1 易位伙伴 [ 113 ]。 在偶尔出现强烈表达细胞周期蛋白 D1 蛋白但 FISH 未显示 CCND1 ，基因组研究揭示了 IGK 或 IGL 增强子与 CCND1 [ 114、115、116 的 排 。 ] 中 阴性的一小部分 MCL 中 CCND1 （即细胞周期蛋白 D1 阴性 MCL 亚型）， CCND2、CCND3 或 CCNE 重排已被确定为细胞周期失调的替代机制 [ 117 ]。 近年来，由于治疗方法的改进，MCL 患者的中位总生存期显着增加。 因此，预后亚组的识别变得高度相关。 高风险 MCL 的广泛可用和最成熟的生物标志物包括细胞形态学（多形性或胚状体外观）、高 Ki67 增殖指数、p53 表达和 TP53 突变 [ 118 , 119 ]。 非结节性 MCL (nnMCL) 的特点是累及血液、骨髓和脾脏，很少或没有淋巴结肿大，大多数无症状表现，与 MCL 相比临床结果更好。 在生物学上，nnMCL 与 MCL 的区别在于：(i) 缺乏 SOX11 表达 [ 120 , 121 ]、低 Ki67 指数和经常缺乏 CD5 表达 [ 122 ]； (ii) IGHV 基因片段的使用差异与 IGHV1-8 基因的偏向使用 [ 122 以及更高的体细胞超突变 121、123、124 ； 负荷 [ ] ] (iii) 较少的遗传改变和罕见的基因组复杂性 [ 120 , 125 ]。 高品位改造迈出步伐WHO-HAEM5 现在首次包含一个描述 惰性 B 细胞淋巴瘤的高级转化的 包括对已知基因和驱动基因的发生率的总结。 大 B 细胞淋巴瘤：新名称和新保护伞家族 大 B 细胞淋巴瘤 包括广泛的肿瘤。 尽管这些细胞通常由具有圆形至卵圆形核和泡状染色质的中型至大型细胞组成，但具有中等大小和胚状细胞的病例也可能符合该家族的标准。 这些需要从形态相似的实体中划定，例如套细胞淋巴瘤的胚样变体和淋巴细胞白血病/淋巴瘤。 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤，未另行指定（DLBCL，NOS） 代表最常见的实体，由上述大细胞形态、成熟 B 细胞表型和缺乏定义特定大 B 细胞淋巴瘤实体的标准定义. DLBCL、NOS 中包含的淋巴瘤在形态和分子上是异质的。 由于大多数 DLBCL、NOS 广泛概括了生发中心 (GC) 中活跃的分化和成熟机制，因此之前在 WHO-HAEM4R 中定义的两个主要亚型继续得到认可。 生发中心 B 细胞样 (GCB) 亚型具有与原始 GC 细胞 (COO) 相关的基因表达谱 (GEP)，并且 IGH :: BCL2 由于 t(14;18)(q32) ;q21) 和有助于 GC 发育的基因突变、GC 暗区和亮区转换以及微环境相互作用，例如 EZH2、GNA13、MEF2B、KMT2D、TNFRSF14、B2M 和 CREBBP [ 126 ]。 活化的 B 细胞样 (ABC) 亚型来源于 GC 退出或 GC 后起源的细胞，具有生发中心退出或早期浆母细胞表型。 它的特点是依赖于 BCR 信号和 NFκB 活性，对大多数 GC 标志物呈阴性，并表达 IRF4/MUM1。 127 ]。 它富含 BCR 通路突变，例如 MYD88 （主要是 p.L265P）、 CD79B 和 PIM1 ，以及阻止 B 细胞分化程序的遗传变化，例如 BCL6 重排和 PRDM1/BLIMP1 突变/缺失 [ 126 ]。 建议继续呈现 GCB/ABC（GCB/nonGCB）的区别，尽管很明显 COO 分层的临床影响在临床试验之外相对有限。 尽管 IHC 算法显然不能识别“未分类”的 GEP 类别并且与 GEP 存在一致性问题，但它们在日常实践中被广泛使用。 来自下一代测序研究的最新数据显示了 DLBCL 的异质分子景观，NOS 具有大约 150 个在 DLBCL 中反复突变的遗传驱动因素，平均每个患者约有 8% 的这些基因发生突变 [ 128 ]。 有趣的是，尽管使用了各种测序方法和聚类算法，但 DLBCL、NOS 的遗传景观可用于亚分类，具有广泛的一致性，表明可以通过突变分析捕获潜在的疾病生物学。 一些基因组具有与 FL 或 MZL 部分重叠的突变谱，表明这些低级别淋巴瘤的转化或早期发病机制的共同路径。 然而，到目前为止，尚未建立关于拟议集群的统一概念及其遗传驱动因素的意义，目前排除了对 DLBCL、NOS 的统一遗传框架的定义。 此外，这些基因簇对结果的影响以及作为靶向治疗方法的基础目前尚不清楚，等待临床试验的证据。 因此，在 WHO-HAEM5 中引入这种分子分类被认为为时过早。 WHO-HAEM5 将除 DLBCL、NOS 之外的 17 种特定实体识别为“大 B 细胞淋巴瘤”（表 1 和图 3 ） 。 对于这些实体中的大多数，与 WHO-HAEM4R 相比，生物学概念和诊断策略基本保持不变。 然而，出于一致性原因，一些实体的名称已被修改，从“弥漫性大 B 细胞淋巴瘤”到“大 B 细胞淋巴瘤”，承认弥漫性生长模式要么不明显/不存在或不能在某些实体中评估（例如，纤维蛋白相关的大 B 细胞淋巴瘤或液体超负荷相关的大 B 细胞淋巴瘤）。
*“罕见 B 细胞淋巴瘤”是指满足特定临床病理实体定义的那些，同时附带伴随的 MYC 和 BCL2 重排。 例如与液体超负荷相关的大 B 细胞淋巴瘤和罕见的滤泡性淋巴瘤。 R重排，G种系配置。 全尺寸图片 双重重排的高级别 B 细胞淋巴瘤的 WHO-HAEM4R 实体 MYC 和 BCL2 和/或 BCL6 已在概念上重新定义和重新分配。 鉴于其形态多变但暗区生物学特征和基因表达特征均一，WHO-HAEM5 将实体重命名为 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤/高级别 B 细胞淋巴瘤 MYC 和 BCL2 重排 （DLBCL/HGBL- MYC/ BCL2 ) 涵盖由存在双重 MYC 和 BCL2 重排定义的肿瘤，这些重排可能由大细胞或中间细胞或胚状细胞组成（图 4 ）。 因此，在确定遗传构成后，可以维持肿瘤的主要形态分类。 这组病例形成了一个同质实体，具有独特的 GC 基因表达谱、与 FL 和分子 GC 样 DLBCL 亚群 129、130、131、132 [ 的 发病 关系 。 ] 密切 此外，与 DLBCL/HGBL- MYC/BCL2 (MHG, DHITsig) [ 130 , 133 ] 相关的基因表达特征与伯基特淋巴瘤 (BL) 显着重叠。 相比之下，双侧淋巴肿瘤 MYC 和 BCL6 重排代表了更多样化的谱 [ 129 ]，具有可变的基因表达谱和突变谱，与 DLBCL/HGBL- MYC/BCL2 。 因此，这些病例已被排除在 DLBCL/HGBL- MYC/BCL2 实体之外，现在根据其细胞形态学特征分类为 DLBCL、NOS 或 HGBL、NOS 的亚型（图 4 ）。
HGBL 高级别 B 细胞淋巴瘤，R 重排，G 种系构型。 全尺寸图片 具有 11q 畸变的高级别 B 细胞淋巴瘤（HGBL-11q） ，以前称为 WHO-HAEM4R 中具有 11q 畸变的 Burkitt 样淋巴瘤，是一种侵袭性 MYC 重排阴性成熟 B 细胞淋巴瘤，形态类似于 Burkitt 淋巴瘤(BL) 或具有中间或胚细胞样外观、免疫表型（CD10+、BCL6+、BCL2-）和/或与 BL 相似的基因表达谱 (GEP)，以及特征性的 11q 染色体增益/丢失模式。 11q24qter 中的损失比着丝粒增益更具体地针对该实体，但很少可能被杂合性的拷贝数中性损失所取代。 最近的研究也证实，除了基因组不平衡的模式外，突变谱与 BL 不同，更类似于 GCB 型 DLBCL。 值得注意的是，影响 ID3-TCF3 复合物（BL 的分子标志之一）的基因组改变在 HGBL-11q [ 134 , 135 ] 中非常罕见，如果有的话。 具有 Burkitt 样外观但缺乏的 B 细胞淋巴瘤病例 MYC 因此，应针对 11q 增益/损失模式测试 136 ]（图 4 ）。 应该注意的是，由特定的 11q 增益/损失模式定义的 HGBL-11q 的形态谱比 DLBCL/HGBL- MYC/BCL2 。 免疫特权部位的大 B 细胞淋巴瘤 (LBCL) 是 WHO-HAEM5 中引入的一个新的总称，以承认作为中枢神经系统 (CNS) 原发性肿瘤出现的一组侵袭性 B 细胞淋巴瘤的共同生物学特征、玻璃体视网膜隔室和免疫功能正常患者的睾丸。 这个新实体现在将先前的 CNS 原发性 DLBCL 实体与先前包含在 DLBCL、NOS 中的玻璃体视网膜和睾丸的 DLBCL 结合起来。 它们出现在由它们各自的解剖结构（例如，血脑、血视网膜和血睾丸屏障）和各自主要部位内的免疫调节系统创建的免疫保护区中，并具有共同的免疫表型和分子特征 [ 137 , 138 , 139 ]（表 4 ）。 关于这组肿瘤的信息正在迅速积累：似乎在其他不同部位（如乳房和皮肤）出现的一些淋巴瘤具有其中一些特征，因此，这组“免疫特权淋巴瘤”可能会在未来的分类中扩大。 全尺寸表 液体超负荷相关大 B 细胞淋巴瘤 是 WHO-HAEM5 大 B 细胞淋巴瘤列表中的一个新成员，与原发性渗出性淋巴瘤 (PEL) 不同。 简要提到了该实体 WHO 胸部肿瘤分类中，以“PEL 样淋巴瘤”或“HHV8 无关 PEL 样淋巴瘤”的名称 140 ]。 患者通常是成年人，主要是老年人，没有潜在的免疫缺陷，仅表现为体腔受累，最常见的是胸膜腔 [ 141 , 142 , 143 ]。 他们经常有导致体液超负荷的潜在疾病，例如慢性心力衰竭、肾衰竭、蛋白质丢失性肠病或肝衰竭/肝硬化。 肿瘤性大细胞表现出成熟的 B 细胞而不是浆母细胞免疫表型。 KSHV/HHV8 是阴性的，而 EBV 在 13-30% 的病例中是阳性的，并且基因组景观与原发性渗出性淋巴瘤 (PEL) [ 141 , 142 ] 有本质的不同。 预后似乎相当有利，这是区别于 PEL 的另一个原因。 纵隔灰区淋巴瘤 (MGZL) 是一种 B 细胞淋巴瘤，在原发性纵隔 B 细胞淋巴瘤 (PMBL) 和经典霍奇金淋巴瘤 (CHL) 之间具有重叠特征，尤其是结节性硬化症 CHL (NSCHL)。 该实体取代了 WHO-HAEM4R 中的术语“B 细胞淋巴瘤，具有介于 DLBCL 和经典霍奇金淋巴瘤之间的特征，无法分类”，考虑到具有这些特征的淋巴瘤是纵隔特有的，并且是单一生物组的一部分具有从 CHL 到 PMBL 的形态学和免疫表型谱，MGZL 跨越两者。 目前的证据表明，具有与 MGZL 相似的形态学和免疫表型特征的病例，但发生在纵隔之外且未累及纵隔，具有不同的基因表达谱和 DNA 改变 [ 143 ]。 因此，这些病例最好归类为 DLBCL、NOS。 高级别 B 细胞淋巴瘤，NOS （HGBL，NOS）代表侵袭性成熟 B 细胞淋巴瘤，由不适合其他明确实体的中等大小或胚状细胞组成。 基于 NGS 的突变谱和基因表达特征分析表明 HGBL、NOS 是异质类别，还包括具有 MYD88、CD79B 或 TBL1XR1 。 最常见的突变见于 KMT2D (43%) 和 TP53 (30%)。 通过 GEP，据报道，大多数 HGBL、NOS 病例被归入“未分类”集群，其余病例被可变分类为其他集群 [ 144 ]。 有趣的是，基因表达谱显示 54% 的 HGBL、NOS 具有 LBCL/HGBL 和 MYC/BCL2 尽管这些基因缺乏重排 [ 144 ]。 伯基特淋巴瘤：EBV 很重要的定义 伯基特淋巴瘤 (BL) 基本保持不变，将 BL 描述为由中等大小的细胞组成的侵袭性成熟 B 细胞肿瘤，具有生发中心 B 细胞表型 CD10+、BCL6+、BCL2-/弱、高Ki67 指数（>95%）和 IG :: MYC 并列（图 4 ）。 尽管 BL 的三种亚型已在历史上得到认可（“地方性”、“非地方性或散发性”和“免疫缺陷相关”）[ 145 ]，但最近的数据表明，EBV 阳性 BL 和 EBV 阴性 BL 形成离散的生物无论流行病学背景和地理位置如何，都可以根据其分子特征进行分组，因此取代流行病学亚型 [ 146 , 147 , 148 , 149 , 150 , 151 ]。 EBV 感染在发病机制早期发挥重要作用，导致 B 细胞逃避凋亡 [ 152 , 153 ]。 新出现的证据表明 BL 发病机制的双重机制：病毒驱动与突变，取决于 EBV 状态 [ 147 ]。 EBV 阳性和 EBV 阴性 BL 共享影响 BCR 和 PI3K 信号传导、细胞凋亡、SWI/SNF 复合物和 GPCR 信号传导等途径的编码突变的证据。 149、154、155 _ _ _ ] 。 与 EBV 阴性 BL 相比，EBV 阳性 BL 显示出显着更高水平的体细胞超突变，特别是在靠近转录起始位点的非编码序列中 [ 149 ]，驱动突变较少，特别是在细胞凋亡途径中 [ 149 ]，并显示出编码转录因子 TCF3 或其阻遏物 ID3 的基因突变频率较低 [ 149 ]。 为了承认最近对 BL 生物学的这些见解，WHO-HAEM5 建议区分两种亚型，EBV 阳性 BL 与 EBV 阴性 BL。 KSHV/HHV8 相关 B 细胞淋巴样增殖和淋巴瘤WHO-HAEM5 识别与卡波西肉瘤疱疹病毒/人类疱疹病毒 8 (KSHV/HHV8) 感染相关的全谱淋巴增殖，与其他疱疹病毒的术语平行，现在表示为 KSHV/HHV8，以适应血液病理学家的常见做法和病毒学家。 这些淋巴样增生包括 与 KSHV/HHV8 相关的多中心 Castleman 病 (KSHV/HHV8-MCD) [涵盖在“以 B 细胞为主的肿瘤样病变”类别下]、 嗜生性淋巴组织增生性疾病 (KSHV/HHV8-GLPD) 、 原发性积液淋巴瘤 (PEL) 、 腔外 PEL (EC-PEL) 和 KSHV/HHV8 阳性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (KSHV/HHV8-DLBCL) [ 156 , 157 ]。 PEL/EC-PEL 和 KSHV/HHV8-DLBCL 特征性地见于 HIV 患者，但也可见于其他免疫缺陷环境。 相比之下，KSHV/HHV8-GLPD 在没有明显免疫缺陷的老年患者中更为普遍，尽管在 HIV 阳性个体中也有报道。 此外，在 HIV 阳性和 HIV 阴性患者中均可见 KSHV/HHV8-MCD，但后者总体年龄较大[ 158、159、160 _ _ _ ] 。 根据 WHO-HAEM5 中制定的定义，对各种 KSHV/HHV8 相关实体的典型示例的诊断通常很简单。 然而，很明显，KSHV/HHV8 相关实体的形态学和临床范围比以前认识的要广泛 [ 161 ]。 此外，个别患者的临床、组织学和病毒特征（KSHV/HHV8 伴或不伴 EBV）在实体之间重叠。 对不同 KSHV/HHV8 相关病变的同步和异时表现的观察，以及具有多个实体的形态学和/或临床特征的病例支持这样一种观点，即这些模棱两可的病例可能是由 KSHV/HHV8 的特殊生物学引起的，即当前的疾病定义标准没有充分体现 [ 158 , 161 , 162 ]。 例如，基于淋巴结的腔外 PEL 和 KSHV/HHV8 阳性 DLBCL 之间的区别是困难的，并且可能是任意的。 WHO-HAEM5 承认其定义的局限性。 虽然正在等待更多数据来支持实体之间定义的生物学界限，但建议在具有挑战性的病例中，应在多学科环境中解决关于分类和最佳治疗的决定。 与免疫缺陷和失调相关的淋巴增殖和淋巴瘤：一种新的秩序模式方法WHO-HAEM5 对免疫缺陷相关淋巴组织增生性疾病的分类进行了重大更改（图 5 ）。 在先前的分类中，这些疾病根据它们出现的疾病背景进行分组，并在单独的章节中进行讨论：原发性免疫缺陷、HIV 感染、移植后和其他医源性免疫缺陷。 多年来，这种方法在支持临床决策以及作为转化和基础研究的基础方面一直很有价值。 这种方法产生的知识支持这样一种观点，即形态特征以及在一定程度上，许多这些实体的生物学重叠，并且免疫缺陷设置的范围比以前认识的更广泛。 因此，根据 2015 年血液病理学会和欧洲血液病理学会组织的免疫缺陷和失调研讨会上提出的统一命名法，引入一个总体框架和标准化命名法来涵盖免疫功能障碍的不同情况被认为是及时的。 [ 163 ]。 该框架旨在将注意力集中在共同的组织学和发病机制上，以及适应特定病变和特定临床和/或治疗后果的不同因果关系 [ 163 , 164 ]
WHO-HAEM5 中应用的总体概念认识到在各种免疫缺陷环境中出现的增殖之间的病理和生物学相似性，同时承认它们的特定特征。 在共享实体之外，独特的增殖对于各种先天性免疫错误 (IEI) 尤为典型。 EBVMCU：EBV阳性皮肤黏膜溃疡。 全尺寸图片 新的标准化命名法建立在综合诊断方法的基础上，该方法将所有相关数据组合到报告系统中，如下所示（表 5 ）： 全尺寸表 1) 根据公认标准和术语进行组织学诊断； 2) 存在或不存在一种或多种致癌病毒； 和 3) 临床环境/免疫缺陷背景。 该命名法解决了不同免疫缺陷环境中类似病变的术语和诊断标准的现有不一致，可以改善多学科团队之间在指导适当的临床管理和研究方面的沟通，并促进该领域新兴知识的整合。 由于相同的病理实体，例如多形性淋巴组织增生性疾病，在不同的免疫缺陷/失调情况下不一定具有相同的发病机制或临床行为，这强调了将免疫缺陷/失调情况作为三项必要组成部分的必要性。部分命名法。 新类型的免疫缺陷设置继续得到认可 [ 165 , 166 , 167 ]。 用于治疗实体瘤和血液肿瘤的多化学疗法已在很大程度上被认为是免疫缺陷的根本原因。 然而，目前尚不清楚哪种联合化疗方案会带来这种风险，以及这种风险会持续多久 [ 168 ]。 此外，随着新型免疫调节剂的使用越来越多，出现了意想不到的免疫功能障碍类型，例如，在 CAR-T 细胞和/或检查点抑制疗法之后。 免疫衰老是另一种人们知之甚少且尚无法定义或排除的环境。 因此，使用任意年龄作为分界点没有科学依据 [ 169 ]。 所有这些新出现的概念都对“免疫缺陷”一词的充分性提出了质疑，它没有捕捉到免疫抑制的程度、深度或表型变异以及失调的免疫细胞亚群的环境。 因此，WHO-HAEM5 采用“免疫缺陷/失调”（IDD）作为涵盖这种不断扩大的疾病谱的首选术语。 与种系突变相关的原发性免疫缺陷已被国际免疫学会联盟重新命名为“先天性免疫缺陷”（IEI），这是 WHO-HAEM5 [ 170 ] 采用的术语。 IEI 患者可能会出现特定 IEI 所特有的独特类型的淋巴增生，以及获得性 IDD 设置中描述的那些。 这些增殖的类型和频率在很大程度上取决于相应 IEI 下的种系畸变赋予的免疫失调。 鉴于与其他 IDD 设置的重叠，IEI 相关淋巴增殖和淋巴瘤已被纳入“与免疫缺陷和失调相关的淋巴增殖和淋巴瘤”的总体框架和命名法中。 IDD 相关淋巴增殖和淋巴瘤分类的新方法会影响在 WHO 单独章节中描述的其他淋巴实体。 这尤其适用于 EBV 起决定性或重要作用的诊断，包括 EBV 阳性 DLBCL、淋巴瘤样肉芽肿和 CHL。 在 WHO-HAEM5 中，已在当前可行的范围内尽可能多地协调这些类别的诊断标准，同时承认某些术语是任意的。 例如，在基于假定免疫衰老的 IDD 环境中，是否应该将患有 EBV 的 DLBCL 的老年患者诊断为 EBV+ DLBCL 或 DLBCL、EBV+？ 这些疾病边界的澄清等待进一步的临床病理学数据和对疾病发病机制的进一步洞察，这将允许对分类进行基于证据的改进。 霍奇金淋巴瘤：CHL 从其模仿者中明确定义，NLPHL 正在走向，但还不是 NLPBCL经典霍奇金淋巴瘤 (CHL) 包括一组源自生发中心 B 细胞的 B 细胞肿瘤，其特征是嵌入富含免疫细胞的反应性微环境中的肿瘤细胞数量少。 大型诊断 Hodgkin 和 Reed-Sternberg (HRS) 细胞特征性地显示有缺陷的 B 细胞程序。 HRS 细胞的定义免疫表型与 WHO-HAEM4R 保持不变，结节性硬化症 (NSCHL)、混合细胞性 (MCCHL)、富含淋巴细胞 (LRCHL) 和淋巴细胞耗尽 (LDCHL) 亚型的标准也是如此。 随着现代治疗方案的出现，这些亚型已经失去了大部分的预后相关性。 然而，描述这些亚型以支持流行病学和转化研究仍然有好处，因为特定的亚型与不同的临床特征和潜在的生物学相关[ 171 ]。 虽然自上个世纪以来基本描述没有发生实质性变化，但 WHO-HAEM5 包括一个关于 CHL 病因和发病机制的综合部分，特别是纳入了关于微环境在调节疾病中的关键作用的新数据 [ 172、173 _ ] 。 最近的生物学见解导致人们认识到越来越多的陷阱、灰色区域和模仿者，其中包括淋巴结 T 滤泡辅助细胞淋巴瘤和可能含有 EBV 阳性 HRS 样细胞的免疫缺陷/失调环境中出现的淋巴组织增生性疾病 [ 163 , 174 , 175 ]。 因此，在 IDD 环境中考虑诊断 CHL 时应谨慎； 这同样适用于单纯的结外 CHL 样淋巴组织增生。 WHO-HAEM5 继续将 结节性淋巴细胞为主 的霍奇金淋巴瘤 (NLPHL) 列入霍奇金淋巴瘤家族； NLPHL（霍奇金淋巴瘤）的现有术语得以保留，以免干扰正在进行的临床试验。 然而，NLPHL 可能更准确地称为“结节性淋巴细胞为主的 B 细胞淋巴瘤”，因为肿瘤细胞具有功能性 B 细胞程序，因此该术语现在被认为在准备未来明确采用新命名法时是可以接受的。 NLPHL 中的一个重要问题是识别不同的生长模式 [ 176 ] 与极端 T 细胞/富含组织细胞的大 B 细胞淋巴瘤 (THRLBCL) 重叠（表 6 ）[ 177 ]。 这些模式发生在所有年龄组。 一些变异模式（模式 C、D 和 E）与更具攻击性的临床行为相关 [ 177、178、179 ， 180、181 ， 因此 可能反映了肿瘤的自然发展和 [ 进展 ] 。 在某些情况下，可能无法明确区分 NLPHL E 型和 THRLBCL，因为这两种疾病都处于晚期临床阶段。 在可能不具有代表性的小型活检上区分尤其困难。 全尺寸表 浆细胞肿瘤和其他副蛋白疾病：从 AESOP 到 TEMPI 的新情况WHO-HAEM5 中关于浆细胞肿瘤的部分承认了新实体，并纳入了结构修改，作为 WHO HAEM4R 的一个进步。 新疾病包括 肾脏意义的单克隆丙种球蛋白病 (MGRS) 、 冷凝集素病 (CAD) 以及 TEMPI 综合征 （WHO-HAEM4R 中的一个临时实体，其特征是毛细血管扩张、促红细胞生成素和红细胞增多症、单克隆丙种球蛋白病、肾周积液、和肺内分流）和 AESOP 综合征 （腺病和覆盖浆细胞瘤的广泛皮肤斑块）。 基于副蛋白类型和疾病负担的部分已重新组织。 CAD、IgM 和非 IgM MGUS 和 MGRS 被归为单克隆丙种球蛋白病，具有异常单克隆免疫球蛋白沉积的疾病被归为一类。 重链疾病（HCD）现在包括在浆细胞肿瘤部分。 冷凝集素病 (CAD) 是一种自身免疫性溶血性贫血，由单克隆冷凝集素介导，并由不符合 B 细胞淋巴瘤标准的潜在克隆性 B 细胞淋巴增殖驱动。 这种罕见病的年发病率估计为百万分之 1-1.8； 在较冷的国家，其患病率要高出四倍 [ 182 , 183 , 184 ]。 具有肾脏意义的单克隆丙种球蛋白病 (MGRS) 表示浆细胞或 B 细胞增殖不符合公认的恶性肿瘤标准，但会分泌单克隆免疫球蛋白或免疫球蛋白片段，导致肾损伤 [ 185 , 186 ]。 大约 1.5% 的疾病会被归类为 MGUS 的患者患有 MGRS [ 187 ]。 的风险分层模型 IgM MGUS 和 非 IgM MGUS 已更新。 存在所有 3 个风险因素，包括：(1) 血清游离轻链比率异常，(2) IgA 或 IgM 型 MGUS，和 (3) 血清 M 蛋白值 >1.5 g/dL 被认为是高风险，大约 50 –60% 的 20 年进展风险，而当不存在任何风险因素时风险仅为 5% [ 188 ]。 的诊断 TEMPI 综合征 主要基于临床和影像学检查。 在大多数情况下，骨髓并不显着； 少数病例显示红系增生和少量轻链限制性浆细胞 [ 189 , 190 ]。 患者的皮肤活检 AESOP 综合征 显示与周围皮肤粘蛋白相关的皮肤血管弥漫性增生，淋巴结可表现出类似 Castleman 病的特征 [ 191 , 192 ]。 的进展的新数据已经出现 浆细胞（多发性）骨髓瘤 (PCM) ，涉及分支进化模式、新突变、肿瘤抑制基因中的双等位基因命中和节段拷贝数变化 [ 193 ]。 虽然 1q21 增益通常是早期事件，但 1q21 的易位和额外扩增在发病机制后期出现 [ 194 ]。 根据国际骨髓瘤工作组提出的经修订的多发性骨髓瘤国际分期系统对 PCM 进行分期已被采纳 [ 195 ]。 使用下一代流式细胞术或免疫球蛋白基因重排的下一代测序以及 PET/CT 在评估 PCM 患者的预后和风险分层中的最小/可测量残留病 (MRD) 的重要作用已被详述 [ 196 , 197 ]。 T 细胞和 NK 细胞淋巴样增殖和淋巴瘤WHO-HAEM5 对在 WHO HAEM4R 中被列为成熟 T 细胞和 NK 细胞肿瘤的实体进行了重组，以在“T 细胞和 NK 细胞淋巴样增殖和淋巴瘤”标题下包括更广泛的实体（表 2 ）。 值得注意的是，包括以 T 细胞为主的肿瘤样病变家族/类别。 前体 T 淋巴细胞肿瘤也作为一个单独的家族包含在这一总体类别中。 成熟的 T 细胞和 NK 细胞肿瘤根据不同的概念分为 9 个家族：细胞起源/分化状态、临床情况、疾病定位和细胞形态学。 虽然大多数 T 或 NK 细胞肿瘤可归入各自的 T 或 NK 细胞谱系，但它们在 WHO-HAEM5 中并未分为两类，因为某些实体包含一系列 NK、T、杂交或不确定的肿瘤表型，例如结外 NK/T 细胞淋巴瘤、EBV+ 淋巴结 T 和 NK 细胞淋巴瘤、慢性活动性 EBV 疾病和严重的蚊虫叮咬过敏。 在其他情况下，T 细胞和 NK 细胞来源之间的区别可能不清楚或难以确定。 以T细胞为主的肿瘤样病变：一类新的肿瘤样病变新家族 以 T 细胞为主的肿瘤样病变 包括三个不同的实体：惰性 T 淋巴细胞增殖 (ITLP)、菊池-藤本病 (KFD) 和自身免疫性淋巴组织增生综合征 (ALPS)。 这些 T 细胞的扩增可能会被误认为是淋巴瘤。 惰性 T 淋巴细胞增殖 (ITLP) 可能单独发生或与良性和肿瘤性滤泡树突状细胞增殖和其他恶性肿瘤相关。 它显示淋巴细胞簇或汇合片，其外观范围从小淋巴细胞到稍大的细胞，染色质更开放（在形态上与正常胸腺中所见的胸腺细胞一致），这可能被误认为是 T 淋巴细胞白血病/淋巴瘤，因为 TdT 198、199、200、201、202、203、204、205 [ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 表达式 。 ] 到 然而，ITLP 可能会扭曲，但通常不会消除相关组织的结构，TdT+ 细胞不像淋巴细胞白血病/淋巴瘤中遇到的那样不典型，并且 ITLP 不显示单克隆 TCR 基因重排。 Kikuchi-Fujimoto 病 (KFD) 通常显示 T 免疫母细胞和组织细胞的大聚集体和片层，伴有淋巴结中显着的细胞凋亡，类似于外周 T 细胞淋巴瘤 NOS。 正确诊断的线索包括年轻女性颈部淋巴结肿大的典型临床情况、淋巴结浸润的局限性和非扩张性、浆细胞样树突状细胞 (CD123+) 的重要成分以及许多表达髓过氧化物酶的组织细胞的存在. 自身免疫性淋巴组织增生综合征 (ALPS) 与自身免疫和生殖系或体细胞致病性变化相关，这些基因中涉及 FAS 介导的细胞凋亡 [ 206 ]，有 CD4-、CD8- T 细胞的淋巴结或结外浸润，可能表现为非典型培养基大小细胞，胞质清晰，可能类似于淋巴瘤。 临床环境（年轻患者年龄）和缺乏破坏性浸润可能为其良性性质提供线索 [ 207 ]。 前体 T 细胞肿瘤：关于 NK 淋巴细胞白血病/淋巴瘤的不确定性T 淋巴细胞白血病/淋巴瘤 (T-ALL) 是前体 T 细胞肿瘤，包括 T 淋巴细胞白血病/淋巴瘤 NOS 和早期 T 前体淋巴细胞白血病/淋巴瘤，如 WHO-HAEM4R。 与前者相比，后者显示出对应于正常前体 T 细胞早期阶段的基因表达特征，并显示出独特的免疫表型，包括干细胞和/或骨髓标志物的表达。 尽管我们对 T-ALL 遗传背景的理解取得了重大进展 [ 208 ]，但目前还没有足够的证据来确定具有临床相关性的 T-ALL 的遗传定义类型。 NK 淋巴细胞白血病/淋巴瘤被认为是 WHO-HAEM4R 中的临时实体，由于缺乏明确和可靠的诊断标准，缺乏关于 NK 细胞相关抗原表达的公开信息，因此未在 WHO-HAEM5 中单独列出如 CD94 和 CD161，并与其他实体显着的形态学和免疫表型重叠，例如原始浆细胞样树突状细胞肿瘤、CD56+ T-ALL、CD56+ 急性髓细胞白血病和 CD56+ 急性未分化白血病 [ 209 ]。 成熟的 T 细胞和 NK 细胞白血病：一个家庭正在成长家族 成熟 T 细胞和 NK 细胞白血病 包括主要表现为白血病的肿瘤性 T 细胞和 NK 细胞增殖，包括 T 幼淋巴细胞白血病 (T-PLL)、T 大颗粒淋巴细胞白血病 (T-LGLL) 、NK-大颗粒淋巴细胞白血病 (NK-LGLL)、成人 T 细胞白血病/淋巴瘤 (ATLL)、Sezary 综合征 (SS) 和侵袭性 NK 细胞白血病 (ANKL)。 增强的分子理解被认为足够成熟，可以在相关的情况下将这些特征纳入这些疾病的诊断标准或预后标记中。 T 幼淋巴细胞白血病 (T-PLL ) 是一种罕见的成熟 T 细胞白血病，具有异质的临床病程。 最近为标准化诊断、分期和治疗反应所做的努力 [ 210 ] 导致了统一的诊断标准，其中包括具有适当表型的 T 淋巴细胞增多症 (>5 x 10 9 /L)、T 细胞单克隆性和包括结构变异在内的遗传异常的存在断点影响 TCL1A 或 MTCP1 基因座或 TCL1 的表达。 有新证据表明 T 大颗粒淋巴细胞白血病 (T-LGLL) 中特定突变的临床和表型意义。 STAT3 突变，优先在 CD8+ T-LGLL 和 gamma/delta T-LGLL 中发现，与中性粒细胞减少症和较差的总生存期有关 [ 211 , 212 , 213 , 214 ]。 STAT5B 突变在罕见的 CD4+ T-LGLL 中过度表现（存在于高达 30% 的病例中）； 它与 CD8+ T-LGLL 的预后不良有关，但对 CD4+ T-LGLL 和 gamma/delta T-LGLL 没有预后影响 [ 214 ]。 WHO-HAEM4R中的“慢性NK细胞淋巴增殖性疾病”已更名 NK-大颗粒淋巴细胞白血病 (NK-LGLL) ，鉴于最近的证据表明这是 NK 细胞的单克隆或寡克隆扩增，与 T-LGLL 有许多相似之处。 遗传分析 成人 T 细胞白血病/淋巴瘤 (ATLL) 揭示了突出免疫逃避重要性的新事件，包括 CTLA4 :: CD28 和 ICOS :: CD28 融合、 REL C 末端截短 [ 215、216 、 的 ] HLA-A 和 HLA-B 的 3'-非翻译区的结构变异 CD274 ( PD-L1) [ 217 ]。 此外，体细胞改变的频率和模式似乎与临床行为相关。 具体来说，侵袭性亚型表现出更多的遗传改变，而 STAT3 突变在惰性亚型中更常见。 基于临床和血清学特征，ATLL 的预后指标得到了更好的定义，最近提出了一种具有预后意义的遗传分类[ 218 ]。 Sezary 综合征 (SS) 虽然与蕈样肉芽肿密切相关，但却是一个独特的实体，但本节将重点介绍其临床表现的主要部位以及在成熟 T 细胞白血病的鉴别诊断中的考虑。 基因组特征的综合分析[ 219 ] 强调了在 SS 中观察到的细胞老化和紫外线照射的贡献。 发病机制提供了新的见解 侵袭性 NK 细胞白血病 (ANKL) 的 。 它们涉及 JAK/STAT 和 RAS/MAPK 通路、表观遗传修饰因子（ TET2、CREBBP、KMT2D ）和免疫检查点分子 CD274 ( PD-L1 )/ PDCD1LG2 (PD-L2 ) [ 220 , 221 , 222 , 223 ]在疾病发病机制中。 原发性皮肤 T 细胞淋巴样增生和淋巴瘤 (CTCL)：罕见的亚型成为实体原发性皮肤 T 细胞淋巴样增殖和淋巴瘤 (CTCL) 是 WHO-HAEM5 成熟 T/NK 细胞肿瘤章节中的一个专门家族，包括九个实体。 在 WHO-HAEM4R 中，原发性皮肤 γ/δ T 细胞淋巴瘤、CD8 阳性侵袭性表皮细胞毒性 T 细胞淋巴瘤、肢端 CD8 阳性 T 细胞淋巴增生性疾病和 CD4 阳性小或中型 T 细胞淋巴增生性疾病被归为一组在“皮肤外周 T 细胞淋巴瘤，罕见亚型”这一术语下，但现在每个都在 WHO-HAEM5 中被列为单独的实体，承认其特定的临床病理学和遗传特征。 来自 WHO-HAEM4R 的蕈样肉芽肿变体仍保留为亚型； 然而，在促卵泡类别中，描述了临床早期与晚期模式，应加以区分，以承认不同的临床结果。 仍然存在不适合其他已知 CTCL 实体的罕见病例，这些病例被归入新创造的实体“原发性皮肤外周 T 细胞淋巴瘤，NOS”，等待进一步研究以阐明其性质 [ 224 ]。 由于各种形式的原发性 CTCL 之间存在形态学和免疫表型重叠，因此与临床病史、体征和症状的相关性是诊断检查的关键要素。 因此，皮肤病学检查和临床照片记录对于做出正确诊断是必不可少的 [ 224 , 225 ]。 肠道 T 细胞和 NK 细胞淋巴增殖和淋巴瘤：惰性 NK 细胞淋巴增殖性疾病是城里的新手在 WHO-HAEM5 中，肠道 T 细胞和 NK 细胞淋巴瘤分类的主要变化包括： 胃肠道惰性 T 细胞淋巴增生性疾病的新命名法，现称为“胃肠道惰性 T 细胞淋巴瘤（GI ) 道”，并增加了一个新实体，“胃肠道惰性 NK 细胞淋巴增殖性疾病”（iNKLPD）（表 7 ）。 对于 胃肠道 (GI) 的惰性 T 细胞淋巴瘤，由于 与肿瘤相关的显着发病率和疾病传播的能力，从“淋巴增生性疾病”的保守名称更改为“淋巴瘤”是合理的，而 仍然表明其长期 226、227、228、229、230 [ 临床 的 过程 。 ] ” 惰性 “ T 细胞亚群与这种肿瘤的遗传变化之间存在有趣的相关性：JAK-STAT 通路基因的改变和表观遗传修饰基因（例如， TET2 、 KMT2D ）的突变优先发生在 CD4+、CD4+/CD8+ 和 CD4-/CD8 - 子集，有时会显示 CD4+ 病例 STAT3 :: JAK2 融合。 相比之下，一些 CD8+ 病例已被证明具有涉及 IL2 基因的结构改变 [ 227 , 230 ]。 胃肠道惰性 NK 细胞淋巴增殖性疾病 (iNKLPD) ，（图 6 ）以前称为淋巴瘤样胃病或 NK 细胞肠病，以前被认为是一种反应性过程，由于最近的发现支持其肿瘤性，因此将其作为一个实体包括在内自然。 已鉴定出各种基因的体细胞突变，包括复发性 JAK3 突变（K563_C565del；NP_000206）。 此外，免疫表型特征支持 JAK3-STAT5 通路激活在发病机制中的作用 [ 231 ]。 尽管如此，该疾病具有良性临床结果：个别病变通常在几个月内自发消退，尽管病变可能持续存在或可能在数年内出现新的病变。 没有报告进展为侵袭性疾病，证明将其命名为“淋巴增生性疾病”[ ] 231、232、233 合理 是 的 。 一个有趣的观察是，这种肿瘤可能并不完全局限于胃肠道，据报道，很少有病例涉及胆囊、邻近淋巴结和阴道[ 234、235、236 _ _ _ ] 。 最重要的是不要将 iNKLPD 误解为结外 NK/T 细胞淋巴瘤，其免疫表型可以在很大程度上相同，但关键的差异 EBV 关联除外。 虽然非典型中型淋巴细胞的浸润令人担忧，但病变的小尺寸和浅表性、扩张性而非高度破坏性生长以及核旁明亮嗜酸性颗粒的存在可能为诊断提供线索，这可以通过以下方法进一步证实缺乏 EBV。 全尺寸表
胃粘膜显示固有层因非典型淋巴浸润而扩张。 肿瘤细胞中等大小，细胞质常呈浅色。 全尺寸图片 肝脾 T 细胞淋巴瘤：不局限于年轻人各种新发现 肝脾 T 细胞淋巴瘤 (HSTCL) 的 导致 WHO-HAEM5 的改进。 最近的研究表明，HSTCL 不一定是年轻人的疾病； 在最近的一项研究中，只有 49% 的患者年龄小于 60 岁 [ 237 ]。 值得注意的是，模拟骨髓增生异常综合征的骨髓成分异常在 HSTCL 患者的骨髓涂片中并不少见，尽管这没有任何临床影响 [ 238 ]。 虽然大多数病例表达 TCRγδ（~75%），其次是 TCRαβ（~25%），但一小部分病例（约 5%）是 TCR 沉默的 [ 239 ]。 间变性大细胞淋巴瘤：在其他明确定义的实体中的更多遗传数据家族中的 3 个实体，这些实体 间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL) 是成熟的 T 细胞淋巴瘤，其特征是多形性肿瘤细胞，CD30 的均匀强表达和 T 谱系标志物的经常缺陷表达。 原发性皮肤 ALCL 被归类为原发性皮肤 T 细胞淋巴样增生和淋巴瘤，承认其与这些疾病的临床病理关系以及与全身性 ALK-ALCL 相比非常有利的结果 [ 240 , 241 ]。 ALK 阳性间变性大细胞淋巴瘤 (ALK+ ALCL) 自 WHO-HAEM4 以来， 242 , 243 ] 和临床病程，已与 ALK 阴性 ALCL (ALK-ALCL) 分开。 ALK-ALCL 被认为是一个异质实体。 最近的基因组分析已经导致对几种具有预后意义的遗传背景的认识，尽管目前没有足够的数据来确定这些是否最好被视为预后标志物或分子亚型。 ALK负ALCL轴承 TP63 [ 244 ]、 TP53 [ 244、245、246 排 247 与 不良 ] 和/或 IL-2Rα 过度表达 [ ] 结果相关。 尽管最初的报告表明 DUSP22 重排与 5 年总体生存率相当，与 ALK+ ALCL [ 248 ] 相关，但最近的研究并未证实这种关联 [ 249 ]。 已显示 ALK-ALCL 中的一些特定分子改变与形态学特征相关。 具有 DUSP22 重排的 ALCL 的特征是具有“甜甜圈细胞”外观的肿瘤细胞 [ 250 ] 和具有较少多形性细胞的片状生长模式； LEF1 表达可以作为这种分子改变的替代标记[ 251 ]。 具有霍奇金样形态的病例子集显示异常的 ERBB4 蛋白表达 [ 252 的病例中观察到更多的间变性细胞 JAK2 [ 253 ]。 乳房植入物相关 ALCL (BIA-ALCL) 是一个不同于其他 ALK-ALCL 的实体； 值得注意的是，它通常是一种与纹理表面乳房植入物相关的非侵入性肿瘤，并且与良好的结果相关[ 254 ]。 然而，邻近结构的侵袭使预后恶化。 最近的研究强调了 TH2 过敏性炎症反应的重要性，在超过 50% 的病例中通过 9p24.1 的扩增和 PD-L1 的过表达以及通过 STAT3、STAT5B、 JAK1 突变 SOCS1 和 SOCS3 [ 255、256、257、258、259、260、261 _ _ _ _ _ JAK2 的 缺失 。 ] 以及 功能 和 结节性 T 滤泡辅助细胞淋巴瘤：联合家庭成员的新命名法该家族包括三个结节 T 细胞淋巴瘤实体，它们具有 T 滤泡辅助 (TFH) 细胞的表型和基因表达特征 [ 262 , 263 ]。 虽然识别这些实体的概念基础与 WHO-HAEM4R 中提出的一致，但在 WHO-HAEM5 中引入了淋巴结 T 滤泡辅助细胞淋巴瘤 (nTFHLs) 的常见家族术语，以前公认的疾病现在被视为实体在这个家庭中。 因此，以前称为“血管免疫母细胞 T 细胞淋巴瘤”、“滤泡性 T 细胞淋巴瘤”和“具有 TFH 表型的外周 T 细胞淋巴瘤”的疾病更名为 nTFHL 血管免疫母细胞型 (nTFHL-AI)、nTFHL 滤泡型 (nTFHL -F) 和未另行指定的 nTFHL (nTFHL-NOS)。 这是为了认识到它们显着的临床和免疫表型重叠和可塑性 [ 264 , 265 ]，以及相似的 TFH 基因表达特征和突变谱。 未来几年的研究可能会提供数据，以进一步定义这些实体之间的生物学界限，或者更确切地说，驳斥这些差异。 当前的分类为此类研究提供了平台。 结节性滤泡性 T 细胞淋巴瘤，血管免疫母细胞型 (nTFHL-AI) 是具有明确临床、形态学（图 7 ）、免疫表型和特征性突变谱的原型。 的体细胞变化逐步获得 TET2 和 DNMT3A 在造血干细胞早期发生 RHOA 和 IDH2 肿瘤 TFH 细胞群中也存在 相比之下， nTFHL-F 和 nTFHL-NOS （图 7 标志物，例如 PD1、ICOS 266、267、268、269、270 CXCL13 、 CD10 TFH 、 和 [ BCL6 , 271 , 272 , 273 , 274 , 275 , 276 , 277 相似的突变谱 265 , 266 , 278 , 279 , 280 。 A 结节 TFH 细胞淋巴瘤，血管免疫母细胞型 (nTFHL-AI)。 淋巴结的正常结构被抹去。 有中等大小、轻微不典型的淋巴细胞弥漫性浸润，有时胞质清晰。 该疾病的标志之一是与高内皮小静脉一致的树枝状毛细血管后血管的增殖。 B 结节 TFH 细胞淋巴瘤，滤泡型 (nTFHL-F)。 在这个例子中，生发中心样 nTFHL-F 的渐进转化，具有苍白细胞质的非典型淋巴细胞簇嵌入地幔区类型的小淋巴细胞背景中。 插图显示 PD1 在肿瘤细胞中的强表达。 C 淋巴结 TFH 细胞淋巴瘤，未另作说明。 这种肿瘤由中型到大型肿瘤细胞的片状增生组成。 全尺寸图片 尽管个体实体主要由组织病理学特征定义，但存在相当大的形态重叠和观察者间的变异性。 nTFHL-NOS 是具有 TFH 表型但不符合 nTFHL-AI 或 nTFHL-F 标准的 CD4+ 淋巴瘤的推荐术语。 在解释核心活检时，建议使用通用术语 nTFHL 而不是 nTFHL-NOS，以防止由于采样不足而导致错误分类。 TFH 表型定义为除 CD4 外至少存在两个 TFH 标志物。 需要进一步的研究来确定该定义在区分 nTFHL-NOS 与 PTCL、NOS 方面是否足够稳健，因为前者的大多数情况下通常表达特异性较低的 TFH 标志物，例如 PD1 和 ICOS。 从本质上讲，诊断可能存在许多缺陷。 建议采用综合方法，至少需要将临床、形态学和免疫表型特征与基因组学的输入相关联，以获取困难病例中的克隆性和突变谱。 其他外周 T 细胞和 NK 细胞淋巴瘤：结外 NK/T 细胞淋巴瘤的淋巴结 EBV+ T 和 NK 细胞淋巴瘤对应物在 WHO-HAEM5 中， 外周 T 细胞淋巴瘤 NOS (PTCL-NOS) 仍然是一个异质类别和排除性诊断，其鉴别诊断尤其包括淋巴结 T 滤泡辅助细胞淋巴瘤等。 PTCL-NOS 的两种可能的生物学变体，PTCL-TBX21 和 PTCL-GATA3，已分别以 T-helper-1 和 T-helper-2 细胞的转录程序为特征 [ 281 ]。 虽然 PTCL-GATA3 具有统一的分子遗传谱，但 PTCL-TBX21 是异质的，可能包括具有细胞毒性基因表达程序和攻击性行为的亚群 [ 281 , 282 ]。 然而，目前关于 PTCL-NOS 的这些可能的生物学变异的遗传景观、临床病理学背景和预后影响的知识状况被认为不足以证明正式状态为“亚型”[ 283 ]。 结外 NK/T 细胞淋巴瘤 (ENKTL) 的限定词“鼻型”将从其在 WHO-HAEM5 中的名称中删除，以符合该疾病在不同结外部位的公认表现。 引入以 L-天冬酰胺酶为基础的化学疗法与放射疗法相结合，已显着改善了这种淋巴瘤的预后。 284 ]。 免疫检查点抑制剂治疗最近显示出对复发或难治性疾病的巨大希望 [ 285 , 286 , 287 ]，这与免疫逃避是 ENKTL 细胞存活的关键途径这一发现一致 [ 288 , 289 ]。 血管内 NK/T 细胞淋巴瘤 在 WHO-HAEM4R 中被认为是一种 ENKTL [ 290 , 291 , 292 , 293 , 294 , 295 ]。 这种高度侵袭性的淋巴瘤通常但并非总是 EBV 阳性，不存在肿块病变，并且显示出对皮肤和中枢神经系统的偏好。 由于其疾病学性质仍不清楚，现在将其描述为侵袭性 NK 细胞白血病而不是结外 NK/T 细胞淋巴瘤，有待进一步研究以确定其最适合的位置。 淋巴结 EBV 阳性 T 和 NK 细胞淋巴瘤 主要发生在东亚人 [ 296 , 297 , 298 , 299 , 300 ]，现在在 WHO-HAEM5 中被认为是一个独特的实体； 以前它被归入 PTCL-NOS 实体下的一个子类型。 患者通常表现为淋巴结肿大，伴有或不伴有结外受累、晚期疾病和 B 症状； 他们的预后很差。 在形态学上，这种淋巴瘤通常类似于弥漫性大 B 细胞淋巴瘤，缺乏 ENKTL 的凝固性坏死和血管浸润特征（图 8 ）。 与 NK 细胞免疫表型相比，它更常显示细胞毒性 T 细胞； 根据定义，EBV 是阳性的。 遗传景观与 ENKTL 不同，最常见的突变基因是 TET2 [ 300 ]。
这种淋巴瘤表现为相对单调的中到大细胞的弥漫性浸润，有时让人联想到中心母细胞。 插图：EBER 的原位杂交可识别几乎所有肿瘤细胞中的 EBV 感染。 全尺寸图片 EBV 阳性 T 细胞和 NK 细胞淋巴样增生和儿童淋巴瘤：修订后的术语EBV 相关淋巴样增生和儿童淋巴瘤是罕见的 T 细胞和 NK 细胞疾病，好发于亚洲和美洲原住民族群 [ 301 , 302 , 303 , 304 , 305 ]； 成人中也有报道 [ 306 ]。 该家族包括 慢性活动性 EBV 病 (CAEBVD) 和儿童系统性 EBV 阳性 T 细胞淋巴瘤 。 CAEBVD 具有广泛的临床特征，从局部和/或惰性形式（ 严重的蚊虫叮咬过敏 和 水痘型淋巴组织增生性疾病 [HVLPD] 经典形式 ）到伴有发热、肝脾肿大和淋巴结肿大的全身性疾病，伴有或不伴有皮肤表现（ HVLPD 系统性形式 和 系统性 CAEBVD ）。 该分类引入了一些术语变化，以反映不同实体之间的形态学重叠，例如 HVLPD 系统性形式和系统性 CAEBVD，以及在诊断中需要临床病理学相关性。 WHO-HAEM4R 中的“Hydroa vacciniforme-likelymphoproliferative disorder”已更名为 HVLPD，并确定了一种经典的和系统的形式。 后者的特点是更具侵袭性的临床过程 ] 307、308、309、310 CAEBVD [ HVLPD ， CAEBVD 。 此外，在没有造血干细胞移植的情况下通常会出现致命的结果，这导致以前的术语“慢性活动性 EBV 感染 ，全身性形式”被“全身性慢性活动性 EBV 疾病 ”取代 [ 308 , 309 ]。 淋巴组织间质源性肿瘤：某些肿瘤类型为淋巴结或脾脏所特有WHO-HAEM5 中引入了一类新的淋巴组织间质衍生肿瘤（表 3 ）。 间充质肿瘤 内栅栏肌纤维母细胞瘤） 和脾（包括 沿海细胞血管瘤、脾错构瘤和硬化性血管瘤样结节性转化） 非特定于淋巴结或脾的各种软组织肿瘤（如血管瘤、淋巴管肌瘤、卡波西肉瘤和血管肉瘤）包含在 WHO 软组织和骨肿瘤分类（2020 年第 5 版 ）中。 此外，滤泡树突细胞和成纤维网状细胞肿瘤已从“组织细胞和树突细胞肿瘤”类别转移到这一新类别，因为滤泡树突细胞不是来自造血干细胞，而是来源于间充质 [ 311 , 312 , 313 ]。 鉴于其独特的临床病理学特征， EBV 阳性炎性滤泡树突细胞肉瘤 被描述为与滤泡树突细胞肉瘤不同的实体。 314 ]，以及从“炎性假瘤样滤泡性/成纤维树突状细胞肉瘤”的命名变化，这是在 WHO 消化道肿瘤分类（ 315 2019 年第 5 版）中首次引入的变化[ ] 。 遗传易感性综合征：种系遗传学的重要性日益增加为了承认与血液肿瘤相关的已知生殖系易感性越来越多，应单独识别临床综合征背景下发生的淋巴肿瘤，类似于其他器官系统的分类。 为此，WHO-HAEM5 引入了有关遗传易感性的新章节。 关于淋巴肿瘤，共济失调毛细血管扩张症 (AT) 和奈梅亨断裂综合征尤其相关。 这些分别与 ATM 和 NBN 。 检测与种系易感性相关的这些潜在综合征在临床上很重要，不仅对于治疗计划（例如，增加的毒性），而且对于携带者的监测和亲属的咨询也很重要。 在这方面，应使用常规标准诊断白血病和淋巴瘤，但应指定为“AT 相关”或“NBS 相关”。 除了关于遗传易感性综合征的单独章节外，生殖系易感性的各个方面（包括生殖系检测建议）已系统地纳入各个章节。 结语关于淋巴肿瘤及其分子复杂性的信息急剧增加表明，陀思妥耶夫斯基的名言 [ 316 ]，“ 现实是无限多样的（……并且）现实抵制分类 ”适用于淋巴瘤分类。 我们知道，任何分类都是任意的，并且随着新证据的出现会进一步演变。 此外，由于淋巴细胞的发育和分化代表一个连续谱而不是一系列不同的步骤，我们承认任何分类系统都使用任意（但基于证据的）边界将疾病连续体分解为组。 此外，我们的日常工作需要对离散实体进行命名和诊断，以便做出治疗决策和患者管理。 因此，遵循林奈的原则，分类也为保存知识提供了基础，为以后的工作提供了模板。 我们感谢并站在无数个人和研究团队的肩膀上，他们为建立当前淋巴瘤分类的基础做出了重大贡献。 我们感谢众多作者和贡献者，他们的投入和思想创造了本文概述的分类“即时快照”。 我们相信，尽管从定义上看，目前的提案并不完美，但它将为后代科学家继续我们的努力，进一步解开淋巴瘤生物学的世界，以造福于患者护理提供一个强大的框架。 |
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