沙库巴曲缬沙坦在高血压患者临床应用的中国专家建议

1.沙库巴曲缬沙坦的药理学特点

1.1 沙库巴曲缬沙坦的结构：沙库巴曲缬沙坦是由脑啡肽酶抑制剂(neprilysin, NE)沙库巴曲和ARB（缬沙坦）按摩尔比1:1组成的新型单一共晶体，是心血管领域首个双活性物质的共晶体。其最小晶体结构是由阴离子部分（６个分子的沙库巴曲和６个分子的缬沙坦）、阳离子部分（18个钠盐）和15个分子的水组成。共晶体结构相比于复方制剂，具有明显优势，包括：药物成分构成比恒定、贮存稳定性好、可显著提高药物溶解度和口服生物利用度等。

1.2 沙库巴曲缬沙坦的药理学作用：沙库巴曲（AHU377）是一种前体药物，进入体内后经过酯酶代谢为活性产物LBQ657，抑制脑啡肽酶活性。脑啡肽酶有多种底物，包括利尿钠肽和血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）。抑制脑啡肽酶可提高体内具有降压和器官保护作用的利尿钠肽水平。沙库巴曲缬沙坦共晶体的另一成分即缬沙坦则可有效抑制AngⅡ1型受体（an-giotensin Ⅱ type 1 receptor，ATR），起到降压及器官保护作用。共晶结构可使沙库巴曲与缬沙坦的吸收与消除速率相近，保障两者药效发挥同步一致性（图1）。

2.沙库巴曲缬沙坦的降压机制

2.1 抑制脑啡肽酶，增强NPs的降压作用：沙库巴曲沙坦最突出的机制是增强NPs的活性。NPs包括心房利尿钠肽（atrial natriuretic peptide，ANP）、脑利尿钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）和C型利尿钠肽（C-type natriuretic peptide，CNP），具有生理性血压调节作用。利尿钠肽的降压作用包括3种机制：（1）肾性机制：利尿钠肽可通过以下两个途径提高肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）：①扩张入球小动脉，收缩出球小动脉，使肾小球毛细血管压升高，增加GFR；②使系膜细胞松弛，增加肾小球有效滤过面积；③利钠作用升高远曲小管Na＋浓度，通过管球反馈抑制RAAS，降低血压；同时，利尿钠肽对醛固酮和加压素的抑制作用可增加肾脏的排钠利尿作用，减少机体的水钠潴留。（2）血管扩张机制：利尿钠肽可通过环磷酸鸟苷酸-环磷酸鸟苷酸依赖的蛋白激酶通路，促进血管平滑肌舒张，并作用于心肌细胞，抑制心脏重构。（3）神经内分泌机制：动物和临床研究显示，利尿钠肽可抑制醛固酮和AngⅡ生成，对SNS活性亦有抑制作用。NPs的降压作用涵盖了目前5大类降压药物的作用机制，包括利钠利尿、舒张血管、抑制RAAS和SNS活性（表1）。

2.2 拮抗RAAS的作用：缬沙坦是经典的ARB类药物，通过拮抗RAAS达到降压作用。缬沙坦可阻断ATR，抑制醛固酮的释放，调节肾脏对钠的重吸收作用，同时对SNS活性、加压素分泌和血管收缩也有一定的抑制作用。

3.沙库巴曲缬沙坦的降压疗效

现有研究显示，沙库巴曲缬沙坦治疗高血压安全有效，包括坐位收缩压/舒张压、24h动态血压、夜间血压、脉压、中心主动脉收缩压（central aortic systolic pressure，CASP）及血压达标率等多项相关指标均有显著改善。对于重度高血压患者、单药控制不佳的高血压患者、特殊类型高血压患者（如老年高血压患者、盐敏感性高血压患者），也具有良好的降压作用。

4.沙库巴曲缬沙坦的靶器官保护及代谢紊乱改善作用

4.1 心脏保护作用：沙库巴曲缬沙坦可抑制心肌梗死大鼠心肌纤维化，逆转心脏重构。与奥美沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦更显著地降低原发性轻中度高血压患者的左心室质量（left ventricular mass，LVM）和左心室质量指数（left ventricular mass index，LVMI），逆转心脏重构。

4.2 肾脏保护作用：沙库巴曲缬沙坦可显著降低糖尿病大鼠的蛋白尿、改善eGFR，延缓肾脏病进展。从安全性考虑，沙库巴曲缬沙坦更适合在 CKD１-3期中应用。

4.3 血管保护作用：动物研究显示，沙库巴曲缬沙坦具有抗血管内皮增生及纤维化、改善血管内皮功能、延缓及逆转斑块等作用。多项临床研究显示，沙库巴曲缬沙坦可降低原发性高血压患者的脉压，包括中心动脉脉压（central aortic pulse pressure，CAPP）。

4.4 代谢紊乱改善作用：对于肥胖的高血压患者，沙库巴曲缬沙坦降压效果明显优于氨氯地平，并可提高胰岛素敏感性，增加腹部皮下脂肪组织的脂质动员。沙库巴曲缬沙坦还具有降低尿酸的作用。

基于靶器官保护及对代谢紊乱改善作用的特点，沙库巴曲缬沙坦对于高血压特殊人群具有良好的治疗作用（表３）

5.沙库巴曲缬沙坦在高血压患者中的应用建议

（1）沙库巴曲缬沙坦可用于原发性高血压患者的降压治疗。更适用于老年高血压、盐敏感性高血压、高血压合并心力衰竭、高血压合并左心室肥厚、高血压合并CKD(1～3期)和高血压合并肥胖的患者。

（2）降压使用的常规剂量为200mg，1次/d，对于难治性高血压患者可增至300～400mg/d。高龄老年人，伴有HFrEF的患者、合并CKD3～4期的患者可从低剂量50～100mg/d开始。如患者耐受，每2～4周将剂量加倍，以达到患者最适宜的剂量，实现血压控制以及耐受的平衡。

（3）对血压未达标但增加剂量受限者，可与其他种类降压药物联合使用，但不能与RAAS抑制剂（ACEI、ARB）联合使用（不包括缬沙坦）。

（4）对重度肾功能损害[eGFR<15 mL/(min·1.73m²)]、肾动脉狭窄及中度以上肝功能损害者应慎用。使用RAAS抑制剂出现血管神经性水肿及妊娠者禁用。

（5）注意与其他心血管药物之间的相互作用。①ACEI：合用可增加发生血管神经性水肿的风险，故禁止合用。停止使用ACEI治疗36h后方可使用本药。②对肾功能不全，eGFR<30mL/（min·1.73m²）的患者，与保钾利尿药（如螺内酯、氨苯喋啶、阿米洛利）、补钾药、钾盐合用时可能升高血钾，在合用时应监测血钾。

（6）用药前和用药期间定期监测血压、血钾、肾功能和肝功能。