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编者按 NATALEE是一项Ⅲ期试验，旨在评估瑞波西利联合内分泌治疗（ET）对于存在复发风险的激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）早期乳腺癌（EBC）广泛患者人群的疗效。今年三月份，NATALEE研究中期分析达到主要终点。本届ASCO大会上，NATALEE研究首席研究员Dennis J. Slamon教授公布了NATALEE研究具体数据后，肿瘤瞭望特邀北京大学肿瘤医院李惠平教授、河南省肿瘤医院闫敏教授、中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）王晓稼教授、郑州大学第一附属医院宗红教授在ASCO现场对研究数据进行了深度解读，并对CDK4/6抑制剂在早期HR+乳腺癌辅助治疗中的应用前景进行了展望。  01 肿瘤瞭望：在早期HR+乳腺癌患者治疗领域，NATALEE研究取得了阳性结果。请您为我们分析一下，与PALLAS和monarchE两项研究入组人群相比，NATALEE研究入组人群有哪些特点？ 李惠平教授：我认为NATALEE研究的入组人群更为早期，入组患者更为广泛，几乎涵盖了所有需要进行辅助治疗的乳腺癌患者（解剖学为ⅡA期——N0：Grade 2且高危[Ki67≥20%/Oncotype DX乳腺癌复发风险评分≥26分或其他高风险基因特征]，Grade3，N1；解剖学ⅡB期：N0或者N1；解剖学Ⅲ期：N0，N1，N2或N3），只有非常少的人群没有入组。  monarchE研究入组的患者分期相对较晚[队列1入组患者根据临床病理风险因素纳入，入组患者腋窝淋巴结（ALN）阳性≥4个，或阳性腋窝淋巴结数为1～3个且至少具有以下一种高风险特征：肿瘤组织学分级3级；原发性浸润性肿瘤≥5cm；队列2根据Ki-67纳入，入组患者1～3枚腋窝淋巴结阳性和中心实验室检测的Ki-67指数≥20%或组织学分级为3级且肿瘤≥5 cm]，患者的复发风险也相对较高。PALLAS研究入组人群介于两者之间（确诊1年内且辅助内分泌治疗6个月内的Ⅱ-Ⅲ期HR+/HER2-乳腺癌患者，并完成手术±化疗），但却得到了阴性结果。 根据三项研究入组人群特征及相关结果，个人认为，NATALEE研究长期结果人群获益几率更大，但我观察到NATALEE研究入组的Ⅲ期人群占到了60%，这也就意味着60%的人群与monarchE研究入组的患者相一致，这部分患者的三年随访获益结果是否与monarchE研相似，我认为还需要我们进行更详细的数据分析。 02 肿瘤瞭望：NATALEE研究瑞波西利的起始剂量（400mg）低于MBC批准的治疗剂量（600mg），而且疗程长达3年，您认为这样的研究设计有何用意？在您开展的临床试验中是否考虑过相关因素。 闫敏教授：最初看到试验设计的时候，对研究药物400mg的剂量还是有些疑问的，毕竟针对晚期乳腺癌的系列研究都是600mg。细想之下，就会发现这样的设计还是有它的独到之处。对于晚期乳腺癌患者而言，有转移病灶在，给予相对足量的药物治疗，很快就能看到疗效，如果不良反应较重，患者能够接受减量并继续治疗，而不是直接选择中断药物治疗。但早期乳腺癌患者术后是预防性治疗，如果初始不良反应太重，患者更可能选择中断治疗，而不是减量后继续治疗。NATALEE研究中瑞波西利选择起始剂量为400mg，计划用药3年，患者的耐受性更好、药物暴露的时间更长，对激素受体阳性这类相对惰性、复发转移相对较晚的亚型，更长的药物暴露时间可能对延缓复发转移更重要。  本届大会上，研究者对NATALEE研究中瑞波西利400mg与MONALEESA系列研究分析中瑞波西利600mg的安全性进行了比较。NATALEE研究中瑞波西利的主要不良反应为中性粒细胞减少和Q-T间期延长，与MONALEESA系列研究中起始剂量600mg的瑞波西利相比，显示了出较低的剂量毒性（≥3级中性粒细胞减少发生率：43.8% vs 60% ；EGC Q-T间期延长发生率：0.2% vs 1.2%）。   对于长期接受辅助内分泌治疗的患者来说，相对低剂量的瑞波西利能使患者保持持续应用，患者药物的持续应用也有助于使其获得总生存获益。 03 肿瘤瞭望：NATALEE是瑞波西利扩展到HR+早期乳腺癌患者的关键临床试验，您认为这一研究结果的公布，对于早期HR+乳腺癌患者有何重要意义？ 王晓稼教授：通过两位教授对NATALEE研究入组人群及其疗效安全数据的分享，我们对早期HR+乳腺癌患者应用CDK4/6抑制剂进行强化治疗有了更多的信心。 首先，当前几种CDK4/6抑制剂中，在NATALEE研究结果公布之前，我们就只看到了monarch E研究在早期乳腺癌患者辅助治疗中的数据（其获批的适应症人群也有条件限制），这表明早期HR+乳腺癌患者CDK4/6i辅助治疗的获益人群仍然存在争议。NATALEE研究阳性结果的公布，为我们带来了信心，也表明CDK4/6抑制剂是我们的最佳选择。值得一提的是，NATALEE研究中瑞波西利应用的剂量是晚期乳腺癌患者治疗获批剂量的2/3（400mg），但患者的治疗效果是不错的。 其次，从入组的患者人群来看，NATALEE研究入组的患者较为广泛，Ⅲ期人群占到了60%，为相对高危人群。在这些患者中，我们同样看了较好的治疗效果，说明对于HR+早期乳腺癌患者来说，实际上很多人群是需要进行强化的。这也提示我们，今后用CDK4/6抑制剂进行强化，其他的产品也是有机会的，可能会达到一样的治疗疗效。 04 肿瘤瞭望：CDK4/6抑制剂在早期HR+乳腺癌患者治疗领域不断进行着探索（monarchE、PALLAS、NATALEE），请您回顾相关研究，谈谈您是否看好CDK4/6抑制剂在早期HR+乳腺癌患者中的应用前景？ 宗红教授：乳腺癌是全球最发病率最高的恶性肿瘤，其中超过90%的乳腺癌患者被诊断为早期乳腺癌，而HR+/HER2-乳腺癌则是最常见的乳腺癌亚型，约占所有新发病例的70%。尽管有标准的辅助疗法，但约三分之一的Ⅱ期患者和超过一半的Ⅲ期HR+/HER2- EBC患者会经历癌症复发。复发的风险会持续几十年，超过一半的乳腺癌复发发生在诊断后五年或更长时间。对于这些患者来说，除了标准的化疗和内分泌疗法外，目前没有其他的靶向治疗选择。 近年来CDK4/6抑制剂为该类患者带来了新的选择。国外目前共有3款用于乳腺癌治疗的CDK4/6抑制剂上市：哌柏西利、阿贝西利、瑞波西利，在晚期乳腺癌治疗领域取得了非常优异的成绩的同时，我们也看到这三款CDK4/6抑制剂在EBC强化辅助治疗的持续探索。然而，不同CDK4/6抑制剂的强化辅助治疗结果不一致，例如PENELOPE-B研究和PALLAS研究中，哌柏西利联合内分泌辅助治疗并没有显著改善患者的IDFS获益，目前看到阳性结果是阿贝西利monarchE（5637例）研究及在ASCO上公布结果的瑞波西利NATALEE研究（5101例）。 三种CDK4/6抑制剂在辅助强化治疗背景下不同的研究结果，也促使我们进行更多的思考，如何选择合适的药物给患者带来更多的获益。目前推测导致研究结果的差异的因素包括入组的患者不同、药物机制的不同、治疗依从性不同、用药时长不同、随访时间不同。
 PALLS研究未进行高危患者筛选，但入组以中高危患者为主，而且既往报道高危患者亚组也无获益。monarchE研究入组的患者人群相比于PALLAS研究入组的患者有更高的疾病复发风险。NATALEE研究纳入的患者相比于monarchE研究入组的患者人群更加广泛，包括淋巴结阴性的患者，亚组分析结果显示淋巴结阳性和Ⅲ期的患者相比于淋巴结阴性和Ⅱ期的患者获益更加显著，且2020年10月NATALEE研究修改了研究方案，纳入了更多Ⅱ期的高危患者。
 虽然目前三种CDK4/6 抑制剂尚无头对头的研究，不能通过跨试验比较得出疗效存在差异，但已经有基础研究结果表明不同CDK4/6抑制剂在药物作用机制上还是有所差异的，例如既往研究显示不同的CDK4/6抑制剂对CDK4和6的抑制效力是不同的，CDK4主要抑制乳腺癌细胞增殖，CDK6主要抑制骨髓细胞，增加血液学毒性。因此，不同的CDK4/6抑制剂药理上的不同是否会带来疗效和安全性上的差异，需要更多的研究证据。
PALLAS研究中早期停药率（42%）远高于monarchE研究（16.6%）和NATALEE研究（19%），这可能是一个重要原因。药物毒性在辅助治疗中尤为重要。UNIRAD研究探索了依维莫司联合内分泌治疗在早期乳腺癌中的应用，结果显示依维莫司组与安慰剂组停药率分别为53.4% vs 22.3%。这强调了在早期乳腺癌患者中，长期在ET基础上加用药物时耐受性良好的重要性。此外，药物的剂量不同也会导致依从性的差异，NATALEE研究用的是400mg的治疗方案（低于推荐剂量600mg），患者可能耐受性更好，进而提高依从性。
monarchE和PALLAS研究用的是2年CDK4/6抑制剂联合标准的内分泌治疗，NATALEE研究采用的是瑞波西利3年辅助治疗的方案。早期辅助CDK4/6抑制剂的用药时长尚无定论，期待后续有更多的研究进行相关的探索。
monarchE随访15.5个月时的IDFS有3.5%的绝对获益，随着随访时间的延长，阿贝西利辅助治疗的获益幅度加深，4年IDFS率和DRFS率的绝对获益增加。NATALEE研究27.7个月的随访结果显示iDFS有显著改善，HR+/HER2-乳腺癌在2～3 年时会有一个复发高峰，复发的风险会持续几十年，超过一半的乳腺癌复发发生在诊断后五年或更长时间，因此，可能需要更长的随访时间来得到比较成熟的证据。 目前而言，这些里程碑式的结果将从根本上改变Ⅱ期和Ⅲ期HR+/HER2-早期乳腺癌患者的治疗模式。这些患者需要新的、耐受性良好的治疗选择以防止其癌症复发。  李惠平 教授 北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科 主任 主任医师，教授，博士生导师，医学博士 美国德克萨斯大学M.D.Anderson 学习2年 中国女医师协会乳腺专业委员会主任委员 中国女医师协会临床肿瘤学专委会副主任委员 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委 中国进展期乳腺癌共识指南共同组长和执笔人 中华医学会乳腺学组委员 亚洲乳腺癌协作组专家组成员（ABCCG）  闫敏 教授 河南省肿瘤医院乳腺科，河南省乳腺病诊疗中心 副主任 主任医师 医学博士 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常务委员 中国女医师协会乳腺疾病研究中心专业委员会常务委员 中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组常务委员 中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会常务委员 中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专家委员会委员 国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员 中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会乳腺学组副主任委员 河南省肿瘤诊疗质量控制中心乳腺癌专家委员会副主任委员 河南生命关怀协会乳腺专业委员会副主任委员 河南省医院协会乳腺疾病管理与创新分会副主任委员  王晓稼 教授 中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院） 中国科学院大学肿瘤医院党委委员兼院长助理，博士/博士生导师、主任医师 浙江省肿瘤智能诊断与分子技术重大疾病诊治技术研究中心副主任 国家卫健委合理用药专家组成员兼乳腺癌实践基地主任 国家肿瘤质控中心乳腺癌专委会成员 浙江省肿瘤诊治质控中心副主任兼乳腺癌专家委员会主委 CSCO乳腺癌专家委员会副主任委员 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委 浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会主任委员、乳腺癌专业委员会候任主任委员 浙江省省免疫学会副理事长 浙江省转化医学学会副理事长兼精准医学分会会长 宗红 教授 郑州大学第一附属医院 主任医师、教授 肿瘤科一病区主任 医学博士、硕士研究生导师 中国老年学和老年医学学会精准医疗分会常务委员 河南省研究型医院学会分子肿瘤专业委员会主任委员 河南省抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员 河南省医学会肿瘤医学分会会副主任委员 中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员 中国抗癌协会肿瘤麻醉与镇痛专业委员会委员 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 |
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