四氢喹啉、喹啉酮是许多药物,尤其是农用药物的核心结构,对该类骨架的绿色、发散构建对农用药物开发以及生产工艺优化具有重要意义。青岛农业大学李帅帅教授团队一直致力于农用药物的绿色创制以及已有药物的绿色合成工艺改进研究,开发了一系列基于惰性C(sp3)-H键官能化反应的稠杂环化合物构建新方法(ACS Catal. 2022; Chem. Sci. 2018; Green Chem. 2021; 2023; Org. Lett. 2021, 23, 358; 2019, 21, 1058; 2019, 21, 627; 2019, 21, 6225; 2019, 21, 8543; 2018, 20, 138;Org. Chem. Front. 2023, 10, 1796; 2022, 9, 5205; 2022, 9, 5041; 2022, 9, 1696; 2022, 9, 1668; 2022, 9, 660; 2021, 8, 2224; 2020, 7, 3868; 2020, 7, 2511)。2022年,李帅帅教授与学院骨干教师共同申报并获批了山东省农用药物绿色创制与应用特色实验室,目前特色实验室从农用药物分子设计与新靶标发掘研究、农用药物绿色合成创制与应用研究、农用药物评价与绿色剂型创制研究等方面开展协同工作。针对具有重要农用活性的四氢喹啉和喹啉酮骨架的绿色构建问题,近日,李帅帅教授团队在四氢喹啉、喹啉酮结构的绿色、发散合成方面取得重要进展,相关研究结果发表在Green Chemistry(2023, DOI: 10.1039/d3gc00166k)。该方法以水为溶剂,以价格低廉、来源广泛的4-羟基香豆素、麦氏酸等为原料,通过基于负氢迁移策略的环化以及脱烷基化/环化过程,高效合成了含四氢喹啉结构的氨基酸衍生物及多种类型的喹啉酮化合物,为相关药物合成提供了绿色高效的方法,具有极高的应用价值。该方法解决了负氢迁移策略应用中的两个关键问题:(1)通过改变反应温度、反应时间,调控反应路径,可控性得到多种产物;(2)开发了负氢迁移/脱烷基化/环化的反应过程,弥补了以往负氢迁移/环化的单一反应模式,解决了喹啉-2-酮等结构难以通过负氢迁移策略构建的问题。图1. 合成的四氢喹啉、喹啉酮类化合物(来源:Green Chemistry)作者以麦氏酸为原料与邻胺基苯甲醛反应,以水为溶剂,在120℃条件下,可得到水解脱羧产物,高效合成含四氢喹啉结构的氨基酸衍生物(图2)。图2. 部分含四氢喹啉结构的氨基酸衍生物(来源:Green Chemistry)当改变邻胺基苯甲醛上的负氢给体时,仍以麦氏酸为原料,以水为溶剂,可以合成喹啉-2-酮化合物(图3)。图3. 3-位无取代的喹啉-2-酮衍生物 (来源:Green Chemistry) 以4-羟基香豆素、6-甲基-4-羟基吡喃-2-酮为原料与邻胺基苯甲醛反应,以水为溶剂,可合成多种3-酰基取代的喹啉-2-酮化合物(图4和图5)。另外,当以水/乙醇为混合溶剂时,可显著提高反应收率。 图4. 3-位酰基取代的四氢喹啉(来源:Green Chemistry) 图 5. 3-酰基取代的喹啉-2-酮化合物(来源:Green Chemistry)
作者还通过调节反应pH值,分离副产物,同位素标记,分子间竞争反应等手段研究反应机理(图6),并提出了以负氢迁移过程为核心的可能反应路径(图7)。 图6. 反应机理探究(来源:Green Chemistry)
图7. 提出的可能反应机理(来源:Green Chemistry) 相关工作于近日发表在Green Chemistry上,青年教师胡方芝副教授为论文第一作者,李帅帅教授为通讯作者。该研究课题获得国家自然科学基金(22208184,21978144),山东省青创科技团队(2019KJM002)及青岛农业大学高层次人才启动基金和学校中心实验室的大力支持。 Divergent synthesis of nitrogen heterocycles via H2O-mediated hydride transfer reactionsFangzhi Hu, Zhipeng Sun, Mengzhe Pan, Liang Wang, Lubin Xu, Xiong-Li Liu, Shuai-Shuai Li* Green Chem., 2023, DOI: 10.1039/d3gc00166k.李帅帅,2016年7月博士毕业于中科院成都有机所,师从于张晓梅研究员和董琳教授。同年进入青岛农业大学工作,后组建有机分子智造团队,现为青岛农业大学化学与药学院教授,博士生导师,山东省农用药物绿色创制与应用特色实验室主任。2018年入选山东省青年科技托举人才工程,2019年入选山东省青创科技创新团队并担任团队带头人。工作以来围绕惰性C(sp3)-H键官能化反应开展研究,致力于开发绿色、精准、高效的碳氢键官能化方法。主持国家自然科学基金青年基金、国家自然科学基金面上项目、山东省重点研发计划、山东省自然科学基金等11项课题。截止目前,以第一作者或通讯作者在ACS Catal.、Chem. Sci.、Green Chem.、Org. Lett.等核心期刊发表论文43篇,ESI前1%高被引论文3篇;授权发明专利4件,实现技术转让1项。
|