干细胞治疗原发性干燥综合征，助力患者远离疾病折磨

干燥综合征(Sjogren’s syndrome，SS)是一种慢性自身免疫性炎症疾病，主要是由于产生水分的腮腺和泪腺遭到破坏，明显的降低唾液和泪液的质量而出现口眼干燥症状的一类疾病。

50%的患者单独发病，称为原发性干燥综合征，50%继发于类风湿关节炎、红斑狼疮或硬皮病，称为继发性干燥综合征。根据相关调查，我国干燥综合征患者绝大多数为女性，发病高峰在45岁左右。

近年来间充质干细胞(MSCs)因其具有较强的免疫调节作用，为包括干燥综合征在内的自身免疫性疾病治疗提供了新的思路。

干燥综合征的临床表现

干燥综合征常见的临床表现包括：眼睛干燥，烧灼感或揉沙样感；口腔干燥，说话、咀嚼或吞咽困难；鼻腔干燥；舌头疼痛或出现裂纹；咽喉部位干燥或烧灼样的感觉；嘴唇干燥脱皮；味觉或嗅觉的改变；牙齿破坏；关节疼痛；阴道和皮肤干燥；下肢紫癜样皮疹；消化系统的问题和全身疲乏无力等症状。

患者的临床症状个体差异比较大，口眼干燥是干燥综合症的主要表现。

间充质干细胞为什么能治疗自身免疫性疾病？

间充质干细胞（MSCs）是一类来源于早期中胚层和外胚层，可刺激造血、影响固有免疫及适应性免疫，具体多向分化潜能、支持造血及强大增殖能力的多能干细胞。MSCs具有强大的分化潜能，其可在体内外分化为骨、软骨、肌肉、上皮、脂肪、神经等间充质组织，且鉴于其具有取材方便、低免疫原性、较强免疫调节功能等基本特征，已被作为细胞治疗的理想种子细胞。

大量实验研究表明MSCs具有调节B细胞、T细胞免疫功能，抑制致炎细胞因子分泌、自然杀伤(NK)细胞增殖等特点，可起到抗炎、减弱移植排斥反应及抑制自身免疫疾病等作用。

目前自身免疫性疾病尚无法根治，激素、免疫抑制剂、非甾体抗炎药及部分生物制剂虽可阻断大部分的炎症过程，但对于部分难治性疾病疗效较差，严重影响疾病的缓解率及生存率。

MSCs具有较强的免疫调节功能，其为自身免疫性疾病的治疗提供了新的思路，且大量体外与动物实验均证实其具有较好的治疗前景，尤其对于病史较长的难治性自身免疫性疾病。MSCs可显著减轻预防神经脱髓鞘病变的发生，近年来还有许多MSCs在治疗克罗恩病、1型糖尿病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症等自身免疫性疾病相关的临床试验被报道。

目前原发性干燥综合征（pSS）合并多处内脏损害者，应用糖皮质激素、生物制剂及免疫抑制剂往往疗效欠佳，而MSCs因其具有抗炎及较强免疫调节作用，近年来被作为治疗严重的难治性pSS的新方法正日益受到关注。

间充质干细胞在pSS发病机制中的作用

SS是一种以外分泌腺体炎症浸润及腺体功能障碍为主要特点的慢性、全身性自身免疫性疾病，其发生可能与B细胞的活化、免疫球蛋白及抗体的产生、外分泌腺体T细胞的浸润等机制有关。研究显示，SS患者外分泌腺体中以T细胞浸润为主，尤其是Th1细胞，Treg数量显著减少且外周血中CD4+CD25+T细胞亦处于下降趋势，同时发现B细胞数量的减少与疾病缓解有着必然联系。当前治疗SS比其他自身免疫性疾病更难且更具有挑战性，而随着MSCs的深入研究，发现其可通过多种途径改善涎腺和泪腺的外分泌功能，其为治疗SS，特别是难治性、重型SS带来了新的希望。

MSCs在pSS发病机制中的作用总结如下：

(1)重建涎腺：BMMSCs在体内可能会通过细胞转化和融合的方式成为涎腺上皮细胞、血管内皮细胞等细胞，参与重建涎腺，同时MSCs移植后能产生IL-10，其可起到改善涎腺分泌的作用。

(2)参与泪腺的组织修复：目前存在两种假说：其一、MSCs移植后可能通过分化的方式进行泪腺组织修复；其二、泪腺周围可能存在干细胞，可利用其自我增殖功能进行修复。

Khalili等研究证实：完全弗氏佐剂(completeFreund'sadjuvant，CFA)只能短时间内改善唾液分泌功能。用MSCs联合CFA治疗SS样NOD/Ltj小鼠模型时，唾液腺的修复作用较单用MSCs时明显，其主要机制为：增加了腺体组织修复速度及成纤维细胞生长因子-2(fibroblastgrowthfactor-2，FGF-2)、表皮生长因子(epidermalgrowthfactor，EGF)的再生能力。

间充质干细胞治疗pSS相关临床试验

目前发现脐带来源间充质干细胞(UC-MSCs)治疗pSS可增加唾液流率、改善疾病症状及抑制免疫反应。研究证实pSS患者体内循环滤泡性辅助性T(cTfh)细胞的增多与抗SSB抗体及SS疾病活动性指数评分有着密切的联系。

Xu等选取应用糖皮质激素及免疫抑制剂后疗效不佳的24例pSS患者(11例患者唾液腺受损，13例患者存在多器官受累)，按1×10^6/kg标准静脉输注同种异体UC-MSCs后，所有患者病情在不同程度上均有所好转，同时发现UC-MSCs输注后血浆抗SSA、抗SSB抗体数目大幅度减少，起到抑制Tfh的分化及功能发挥的作用。

关于UC-MSCs抑制Tfh分化的相关机制，Liu等通过用pSS患者外周血与UC-MSCs在体外共同培养后发现：UC-MSCs可通过分泌吲哚氨2，3-二氧化酶(indoleamine2，3-dioxygenase，IDO)抑制cTfh细胞的分化，而IDO的分泌可能与被激活的CD4+T细胞释放可溶性因子有关。当前MSCs治疗pSS仍处于实验阶段，尚未应用于临床，而要寻找到一种合理的给药方式显得尤为重要。

近来研究者们研制出了一种新的给药方式，其脐带沃顿胶间充质干细胞（hUCMS)用IFN-γ处理后装入微型胶囊内与外周血共同培养，结果显示此给药方式其可抑制pSS患者T细胞的增殖并恢复Treg与Th17比值的平衡[27]。然而此种治疗方式是否适用于临床，还有待大量临床试验证实。